Famotidina es un fármaco introducido en 1985 ampliamente utilizado para disminuir la producción ácida gástrica al actuar como antagonista del receptor de histamina H2 y modular negativamente la actividad de la bomba de protones. Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad por úlcera péptica, reflujo gastroesofágico (GERD), así como en enfermedades de sobreproducción de ácido como el síndrome de Zollinger-Ellison. La famotidina también se administra a pacientes quirúrgicos antes de la cirugía para reducir el riesgo de neumonitis por aspiración de ácido. En muchas de estas indicaciones, la famotidina ha sido sustituida por los inhibidores de la bomba de protones, si bien está establecido que la eficacia es similar.

El Dr. Michael Callahan del Hospital General de Massachusetts, fue el primero en llamar la atención sobre el medicamento. Cuando la epidemia de COVID-19 comenzó a explotar en Wuhan, siguió a sus colegas chinos a la ciudad cada vez más desesperada. El virus estaba matando a uno de cada cinco pacientes mayores de 80 años. Callahan y sus colegas chinos sintieron curiosidad acerca de por qué muchos de los sobrevivientes tendían a ser pobres. Al revisar 6212 registros de pacientes de COVID-19, los médicos notaron que muchos sobrevivientes habían sufrido acidez estomacal crónica y tomaban famotidina en lugar de omeprazol, el medicamento de elección tanto en los Estados Unidos como entre los chinos más ricos. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 con famotidina parecían estar muriendo a una tasa de aproximadamente 14% en comparación con el 27% para aquellos que no tomaban el medicamento, el resultado no fue estadísticamente significativo.

A partir de esta observación inicial se ha planteado la utilidad de famotidina en el tratamiento de COVID-19. La acción antiviral de famotidina fue descrita por Bourinbaiar sobre HIV.

El posible mecanismo de acción antiviral de famotidina ha sido estudiado por Malone y colaboradores. Para ello apelaron a la biotecnología y a través de plásmidos produjeron las proteínas virales. Al mismo tiempo, la reproducción viral y los ensayos de citotoxicidad fueron realizados en células Vero E6. Los análisis permitieron observar que famotidina no es capaz de unirse a las proteasas de SARS-CoV-2 ni tampoco es capaz de inhibir directamente la infección mediante este virus. Respecto a la actividad de famotidina con receptores humanos, los autores muestran que famotidina es incapaz de unirse a los receptores del retículo endoplásmico sigma-1 y sigma-2. Si bien es conocido que famotidina es un bloqueador selectivo del receptor de histamina H2, este estudio muestra que tiene una actividad agonista inversa. Famotidina actúa bloqueando la señalización de la proteína acoplada G y también actúa como agonista parcial del reclutamiento de la proteína arrestina (que regula la traducción de señales en los receptores acoplados a proteínas G). Esto sugiere que promueve la señalización mediante arrestina (a través de la vía MAPK), y promueve la internalización del receptor y señalización no canónica, una vez que ha sido internalizado a través de un mecanismo que incluye la arrestina. Por otra parte, famotidina podría unirse a otros receptores acoplados a la proteína G; como CCR2L y CXCR3 (receptores de quimioquinas), lo cual potencialmente podría explicar las actividades beneficiosas de este fármaco a través del sistema inmune. Este hecho podría explicar la ausencia de actividad viral de famotidina en cultivos de células Vero únicamente, ya que la posible actividad antiviral de famotidina sería a través de las células del sistema inmune. Los autores plantean que la explicación más acertada para la posible actividad beneficiosa de famotidina para tratamiento de Covid-19, es que esta droga puede actuar a través del antagonismo y del agonismo inverso de la señalización de histamina, y vía la activación sesgada de arrestina. Sin embargo, estos resultados deben ser confirmados clínicamente.

Para evaluar si la Famotidina puede verse asociada con una mejoría clínica en pacientes hospitalizados con Covid-19, Freedberg y colaboradores han realizado un estudio retrospectivo de cohorte y unicéntrico en Estados Unidos. Un total de 84 pacientes que recibieron famotidina dentro de las primeras 24 horas de ser admitidos en el hospital fueron incluidos en el estudio. El 15% de los pacientes utilizaba famotidina en su domicilio. Un 28% de la administración de famotidina durante el estudio fue por vía intravenosa, un 47% recibió 20 mg del fármaco, un 35% 40 mg y finalmente un 17% recibió 10 mg. Este estudio retrospectivo mostró que el uso de famotidina puede estar asociado con una reducción del riesgo del deterioro clínico, que llevaría a la intubación y muerte. Sin embargo, dado que el efecto antiviral de famotidina no había sido previamente estudiado en pacientes, esta información obtenida debe ser confirmada en estudios clínicos de intervención preferentemente controlados por placebo.

Actualmente está siendo llevado a cabo un estudio clínico de intervención (NCT04370262) para corroborar el beneficio del uso de famotidina en pacientes con Covid-19. Se trata de un estudio randomizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado por placebo y multicéntrico (incluyendo varias ciudades de Estados Unidos) que involucra 1170 pacientes con Covid-19 mayores de 18 años. Los brazos de tratamiento serán: hidroxicloroquina + famotidina por vía iv; hidroxicloroquina + placebo por vía i.v. y uno control de no intervención (este brazo incluirá revisión de datos previamente recogidos de pacientes que no fueron tratados con hidroxicloroquina). El resultado primario que se analizará será la muerte, y como resultados secundarios se verá la respuesta virológica en sangre y exudado nasal y la severidad clínica medida con diversas escalas. Se estima que los primeros resultados sean presentados en Setiembre del corriente año.

Bibliografía

Bourinbaiar AS, Fruhstorfer EC. The effect of histamine type 2 receptor antagonists on human immune eficiency virus (HIV) replication: identification of a new class of antiviral agents. Life Sci. 1996;59(23):PL 365-70.

– Freedberg et al. Famotidine Use is Associated with Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology, 2020. Doi:
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.053

– Malon et al. COVID-19: Famotidine, Histamine, Mast Cells, and Mechanisms. Research Square 2020. Doi:
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-30934/v1

– Multi-site Adaptive Trials Using Hydroxycholoroquine for COVID-19 (MATCH). Clinical Trials 2020. Extraído de:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04370262

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