En el marco del Latam Virtual Summit Inmunidad Eje Terapéutico del Siglo XXI organizado por Megalabs tuvimos el privilegio de contar con la participación en vivo de forma exclusiva del Dr. Gabriel Rabinovich, Bioquímico y doctor en Ciencias Químicas. Reconocido por el descubrimiento de mecanismos de escape tumoral y de regulación de la respuesta inflamatoria que permitieron el diseño de nuevos agentes terapéuticos en cáncer y enfermedades autoinmunes. Se desempeña como Investigador Superior del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) y profesor titular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires. Desde 2016 es Miembro Asociado Extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos (NAS). También es Miembro de la Academia de Ciencias del Mundo en Desarrollo (TWAS), de la Academia de Ciencias de América Latina y de la Academia de Ciencias Argentina.

La respuesta inflamatoria es un proceso esencial, autolimitado y altamente regulado. La falta de regulación de la respuesta inflamatoria conduce al desarrollo de condiciones patológicas tales como autoinmunidad e inflamación crónica, mientras que la carencia de una respuesta inflamatoria permite la progresión de infecciones microbianas o el desarrollo de tumores.

En 1992, el Dr. Rabinovich y su equipo publicaron la identificación de Galectina-1 (Gal-1) en el sistema inmune, la cual pertenece a la familia de galectinas prototipo. La Gal-1, es una proteína endógena de la familia de las lectinas, con un dominio de reconocimiento de carbohidratos. Como otras galectinas, reconoce disacáridos N-acetilglucosamina, N-lactosamina y N-glicanos complejos. Por otro lado, la presencia de ácido siálico alfa-2,6 impide la acción de Gal-1.

Gal-1 tiene la capacidad de regular la homeostasis inmunológica a través del reconocimiento de estructuras glicosiladas en las superficies celulares de linfocitos T inmaduros y activados, induciendo la muerte celular selectiva por apoptosis de células Th1, Th17 y CD8. Además, Gal-1 tiene la capacidad de silenciar o generar células dendríticas tolerogénicas, favorecer la diferenciación de células T reguladoras y polarizar macrófagos hacia un perfil antiinflamatorio. Por último, Gal-1 vincula fenómeno de hipoxia y angiogénesis.

En algunos modelos experimentales se han encontrado los siguientes hallazgos sobre Gal-1 en la salud y en la enfermedad:

  • Se ha observado que las células tumorales evaden la respuesta inmune antitumoral a través de la secreción de Gal-1 en el melanoma y en el linfoma de Hodking. En el cáncer de mama, se ha observado que Gal-1 favorece la metástasis, a través de la inducción de células T reguladoras. En un modelo tumoral de adenocarcinoma pancreático, el bloqueo de Gal-1 indujo una disminución de la metástasis de hígado y de pulmón. En otro modelo de cáncer de colon, el bloqueo o la disrupción del gen de Gal-1 generó una disminución drástica de la expresión tumoral.
  • En cuanto a patógenos, se ha observado que distintos parásitos y bacterias utilizan Gal-1 como mecanismo de evasión para limitar la inmunidad antimicrobiana.
  • Por otro lado, se ha observado que Gal-1 suprime la inflamación y vías metabólicas en diferentes modelos de autoinmunidad como artritis, esclerósis múltiple, uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal, orquitis y diabetes. También, Gal-1 suprime la neurodegeneración en distintos procesos inmunológicos del sistema nervioso central y periférico.
  • Además, se ha observado que Gal-1 controla los niveles de inflamación cardíaca en modelos de infarto agudo de miocardio.
  • También, se ha observado que Gal-1 tiene efectos antialérgicos, regulando la eosinofilia y la res-puesta alérgica en el sistema respiratorio.
  • Por último, se ha observado que Gal-1 es capaz de generar un circuito inmunosupresor en la relación materno-fetal. Se encontró que pacientes con abortos recurrentes espontáneos tenían niveles más bajos de Gal-1 y niveles más elevados de Ac-Gal-1 bloqueados.

Entonces, Gal-1 actúa como un punto de chequeo inhibitorio que limita la magnitud y amplitud de la respuesta inmune comportándose de forma análoga al “extraño caso de doctor Jekyll y el señor Hyde”:

En el microambiente tumoral, Gal-1 actúa como el señor Hyde siendo un punto de chequeo inmunológico que promueve el escape tumoral y la metástasis. A su vez, como el señor Hyde favorece las infecciones bacterianas y parasitarias. Por otro lado, a través de los mismos mecanismos se comporta como Dr. Jekyll en los fenómenos autoinmunes, en donde suprime la autoinmunidad. Además, inhibe la neurodegeneración inducida por inflamación y controla la respuesta inflamatoria alérgica.

En el área clínica, la modulación de Gal-1 ha sido estudiada como blanco terapéutico. En esta línea, se diseñó un anticuerpo monoclonal mAb3-Gal-1, el cual presenta alta afinidad y especificidad por Gal-1 siendo capaz de bloquearla con alta eficacia. Este anticuerpo presenta propiedades inmunoestimulantes y angioreguladoras. Se ha demostrado que mAb3-Gal-1 actúa disminuyendo el volumen tumoral y la vascularización, y además disminuye la resistencia al tratamiento antitumoral con Ac-VEGF.

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