¿Cómo el SARS-CoV-2 causa COVID-19?

Los virus ingresan a las células e inician la infección al unirse a sus receptores de superficie celular afines. La expresión y distribución de los receptores de entrada viral regulan su tropismo, determinando los tejidos que están infectados y, por lo tanto, la patogénesis de la enfermedad. El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es el tercer coronavirus humano conocido por cooptar la enzima convertidora de angiotensina peptidasa 2 (ACE2) para la entrada celular. La interacción entre SARS-CoV-2 y ACE2 es crítica para determinar tanto el tropismo tisular como la progresión de la infección temprana por SARS-CoV-2 a la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19). Comprender la base celular de la infección por SARS-CoV-2 podría revelar tratamientos que previenen el desarrollo de enfermedades graves y, por lo tanto, reducen la mortalidad.

Al igual que con todos los coronavirus, la entrada de células SARS-CoV-2 depende de su proteína espiga (S) de 180 kDa, que media dos eventos esenciales: unión a ACE2 por la región amino-terminal, y fusión de membranas virales y celulares a través de la región carboxilo terminal. La infección de las células pulmonares requiere la activación proteolítica del huésped de la espiga en un sitio de escisión de furina polibásico. Hasta la fecha, este sitio de escisión se encuentra en todas las proteínas de pico de aislados clínicos de SARS-CoV-2, así como en algunos otros virus altamente patógenos (p. Ej., Influenza aviar A), pero está ausente del SARS-CoV y es probable que haya sido adquirido por recombinación entre coronavirus en murciélagos. La escisión por la proteina furina, por lo tanto, expande el tropismo celular del SARS-CoV-2 y puede haber facilitado la transmisión de los murciélagos a los humanos (1). La fusión de membrana también requiere la escisión por proteasas adicionales, particularmente la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2), una proteasa de la superficie de la célula huésped que corta la espiga poco después de unirse a ACE2 (3). El tropismo por SARS-CoV-2, por lo tanto, depende de la expresión de proteasas celulares, así como de ACE2.

También están surgiendo otras proteínas que permiten la entrada de células SARS-CoV-2, incluida la neuropilina 1 (NRP1), un receptor que se une al extremo carboxilo terminal en la espiga que se expone después de la escisión de la furina. No está claro cómo NRP1 promueve la entrada celular, pero puede aumentar aún más los tipos de células infectadas.

De los siete coronavirus humanos conocidos, tres son altamente patógenos [SARS-CoV, SARS-CoV-2 y Síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) -CoV], y los cuatro restantes (HCoV-NL63, HCoV-229E. HCoV-OC43 y HCOV-HKU1) son menos virulentos y causan «resfriados comunes». SARS-CoV, SARS-CoV-2 y HCoV-NL63 usan ACE2 como su receptor de entrada celular. MERS-CoV se une a DPP4 (dipeptidil peptidasa 4) y HCoV-229E usa CD13 (aminopeptidasa N) (2). No se han identificado receptores de proteínas del huésped para los otros dos virus. Parece una coincidencia notable que todos los receptores de coronavirus humanos conocidos son peptidasas de la superficie celular, particularmente porque las interacciones no involucran el sitio activo de endopeptidasa. La presencia de una región específica dentro de ACE2, dirigida por tres coronavirus, es particularmente notable. Por el contrario, el dominio de unión al receptor de la espiga está codificado por la parte más variable del genoma del coronavirus. Esto implica que la diversificación de estos virus generó diferentes secuencias que convergieron en la misma región de la misma proteína utilizando soluciones estructurales alternativas. Entonces, ¿qué tiene de especial ACE2?

ACE2 es una proteína transmembrana mejor caracterizada por su papel homeostático en contrarrestar los efectos de ACE en el sistema cardiovascular. ACE convierte la angiotensina I en angiotensina II, un octapéptido altamente activo que exhibe tanto efecto vasopresor (contracción vascular para aumentar la presión arterial) como actividades proinflamatorias. La actividad carboxipeptidasa de ACE2 convierte la angiotensina II en el heptapéptido angiotensina- (1-7), un antagonista funcional de la angiotensina II. Debido a que la ECA se expresa altamente en las células endoteliales vasculares de los pulmones, es probable que la angiotensina II también sea alta en la vasculatura pulmonar. De hecho, la eliminación de Ace2 en modelos de ratón de lesión pulmonar aguda da como resultado una enfermedad más grave, lo que sugiere un papel protector para ACE2 en el tejido pulmonar. En muchas interacciones virus-huésped, la expresión del receptor viral está regulada negativamente en las células infectadas, y la expresión de ACE2 en los pulmones de los ratones se redujo por la infección por SARS-CoV. Por lo tanto, el agotamiento de ACE2 puede desempeñar un papel causal en la lesión pulmonar causada por el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, y se informa angiotensina II en plasma alto en pacientes con COVID-19. Sin embargo, MERS-CoV causa una enfermedad pulmonar similar sin apuntar a ACE2, por lo que otros factores también deben ser importantes.

Como virus respiratorio, el SARS-CoV-2 debe ingresar inicialmente a las células que recubren el tracto respiratorio. La secuenciación de células individuales y el mapeo in situ de ARN del tracto respiratorio humano muestran que la expresión de ACE2 y TMPRSS2 es más alta en las células epiteliales nasales ciliadas, con menores cantidades en las células epiteliales bronquiales ciliadas y las células epiteliales alveolares tipo II. Esto se traduce en una mayor permisividad de las células epiteliales del tracto respiratorio superior versus inferior para la infección por SARS-CoV-2 in vitro y se adapta a la patología de la enfermedad: los síntomas del tracto respiratorio superior son comunes temprano en la enfermedad, con hisopos nasofaríngeos y de garganta positivos para el SARS-CoV-2 en presentación clínica. A diferencia del SARS-CoV, la infectividad de los pacientes con SARS-CoV-2 alcanza su punto máximo antes del inicio de los síntomas. De hecho, la transmisión presintomática hace que el SARS-CoV-2 sea imposible de contener a través del aislamiento del caso solo y es un factor clave de la pandemia. Esta alteración en el patrón de la enfermedad puede relacionarse con la adquisición del sitio de escisión de la furina en la espiga o el aumento de la afinidad de unión por ACE2 en SARS-CoV-2, en comparación con el SARS-CoV.

Si el papel principal de ACE2 es escindir la angiotensina II, no está claro por qué la expresión en el tejido pulmonar es más prominente en las células epiteliales que en las endoteliales. Además, el Human Cell Atlas destaca la expresión de ACE2 en los enterocitos intestinales, en lugar de en los pulmones. Esta distribución puede reflejar funciones no enzimáticas de ACE2, como el chaperón de transportadores de aminoácidos. De hecho, la infección por SARS-CoV-2 del tracto gastrointestinal (GI) es común, con ARN viral detectable en las heces en hasta el 30% de los pacientes con COVID-19. Esto probablemente contribuye a la frecuencia de los síntomas gastrointestinales. Por el contrario, aunque se cree que la transmisión fecal-oral de coronavirus es prominente entre los murciélagos, parece ser una ruta de transmisión menor para el SARS-CoV-2 en humanos, tal vez porque el líquido del colon inactiva el virus. No está claro si la expresión extrapulmonar de ACE2 y la infección viral concomitante explican otras manifestaciones clínicas de SARS-CoV-2. La asociación entre la infección por SARS-CoV-2 y la anosmia (pérdida del olfato) puede reflejar la expresión de ACE2 y TMPRSS2 en células sustentaculares, que mantienen la integridad de las neuronas sensoriales olfativas. Las células epiteliales olfativas también expresan NRP1 y podrían proporcionar una ruta directa al cerebro.

Aunque una proporción sustancial de individuos infectados con SARS-CoV-2 informan pocos síntomas, si es que los hay, y se recuperan por completo, la tomografía computarizada (TC) de tórax presenta evidencia de neumonitis viral en> 90% de los casos sintomáticos dentro de los 3 a 5 días posteriores al inicio. Presumiblemente, esto refleja la replicación viral en el tracto respiratorio inferior, con infección de neumocitos tipo II e inflamación acompañante (ver la figura). La patología pulmonar en esta fase temprana se informa poco porque la mayoría de los pacientes se recuperan. La histopatología de monos cynomolgus, 4 días después de la inoculación con SARS-CoV-2, muestra una neumonitis viral con edema alveolar, fuga capilar, infiltración celular inflamatoria, engrosamiento intersticial y fusión celular (una característica de la infección por coronavirus), con expresión de pico viral en células epiteliales alveolares.

Alrededor del 80% de los pacientes con neumonitis por COVID-19 se recuperan sin tratamiento específico. Sin embargo, alrededor del 20% de los pacientes se deterioran, a menudo rápidamente, entre 7 y 10 días después del inicio de los síntomas. Aquí es cuando los pacientes ingresan con mayor frecuencia en el hospital, con empeoramiento de la fiebre, hipoxia, linfopenia, marcadores inflamatorios en aumento [proteína C reactiva (PCR), interleucina-1 (IL-1) e IL-6], coagulopatía y afectación cardiovascular. Alrededor del 25% de estos pacientes requerirán ventilación mecánica, lo que se asocia con una alta mortalidad (50 a 80%). La demografía de este grupo «de riesgo» se reproduce en muchos países: hombres mayores con hipertensión, diabetes y obesidad, así como una contribución de etnia menos bien definida. Factores similares regulan la expresión de ACE2, lo que puede contribuir a la gravedad de la enfermedad. No obstante, la cantidad y distribución de la expresión de ACE2 no puede ser el único factor que afecta la progresión de la enfermedad, porque los tres coronavirus humanos que usan ACE2 para la entrada en las células exhiben una patogenicidad marcadamente diferente.

¿Qué causa el deterioro agudo que conduce a COVID-19 severo? La patología pulmonar en la enfermedad grave es diferente de la neumonitis anterior, con pérdida progresiva de integridad epitelial-endotelial, lesión capilar septal y una marcada infiltración de neutrófilos, con depósito de complemento, depósito de antígeno viral intravascular y coagulación intravascular localizada. Si la neumonitis viral anterior refleja la infección directa mediada por ACE2 de los neumocitos tipo II, ¿qué impulsa esta próxima fase potencialmente mortal de lesión pulmonar aguda, con la ruptura concomitante de la barrera epitelial respiratoria, daño endotelial y deterioro del paciente? Lo más importante: ¿cómo se puede detener?

El momento del deterioro sugiere un papel para el sistema inmunitario adaptativo, ya sea anticuerpos o células T, y tiene muchas características distintivas de la inflamación inmunitaria. La lesión endotelial puede ser el resultado del daño mediado por el sistema inmunitario, a través de la activación del complemento, la mejora dependiente de anticuerpos y / o la liberación de citocinas. Por lo tanto, la atención se ha centrado en el uso de terapias inmunomoduladoras en pacientes con enfermedad grave. Sin embargo, el culpable más obvio de una enfermedad grave es el virus en sí, ya sea solo o con patología inmune. La ruptura de la barrera epitelial-endotelial pulmonar podría desencadenar daño endotelial y diseminación viral, con una infección más generalizada. Los estudios que documentan el curso temporal del desprendimiento de ARN del SARS-CoV-2 se limitan principalmente a la enfermedad leve y generalmente muestran una disminución progresiva después de un pico en torno al inicio de los síntomas. Sin embargo, la carga viral de los hisopos pulmonares puede correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, y los pacientes con enfermedad pulmonar grave siguen siendo ARN positivos por más tiempo. Es fundamental determinar cuánto tiempo persiste realmente la replicación viral activa en los pulmones de pacientes con enfermedad grave, y con qué frecuencia se produce la replicación viral en sitios extrapulmonares donde se expresa ACE2 (u otros receptores), como el endotelio vascular.

Aunque existen grandes esfuerzos para comprender y tratar el COVID-19 grave, sería preferible prevenir el desarrollo y la progresión de la enfermedad clínica. ¿Cómo se puede lograr esto? Los candidatos a vacunas están dirigidos principalmente a la obtención de anticuerpos neutralizantes, para evitar la unión de la proteína espiga a ACE2. El mismo fundamento sustenta el uso de la inmunización pasiva, con plasma convaleciente o anticuerpos monoclonales, o la administración de ACE2 recombinante soluble. Alternativamente, se pueden usar medicamentos antivirales para atacar enzimas virales esenciales como la ARN polimerasa dependiente de ARN.

La experiencia de otras infecciones, como la influenza, enfatiza que el tratamiento con agentes antivirales es más efectivo cuando se administra lo antes posible en la infección. Por lo tanto, es esencial identificar a las personas con infección temprana por SARS-CoV-2 que tienen un alto riesgo de progresión a enfermedad grave, y probar terapias antivirales para prevenir la entrada y replicación viral. No debería ser demasiado difícil identificar a estos pacientes «en riesgo» que están en peligro de progresar a una enfermedad grave a través del rastreo y las pruebas de contacto, incluso antes del inicio de los síntomas. Por el contrario, retrasar el tratamiento antiviral hasta que los pacientes sean hospitalizados con una lesión pulmonar grave puede ser demasiado tarde, y es probable que se requiera una combinación con modulación inmune.

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