Enoxaparina

La Enoxaparina sódica, heparina de bajo peso molecular (HBPM) para administración por vía subcutánea (SC), intravenosa (IV) o vía arterial (hemodiálisis), fue aprobada para su comercialización por la Agencia Española de Medicamentos (AEMPs) en 1989 y por la FDA en el año 1993.(1,2) Está indicada para la prevención de la formación de coágulos durante la hemodiálisis; tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida, con o sin embolia pulmonar; profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos inmovilizados, con riesgo moderado o elevado; tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, con administración concurrente de ácido acetilsalicílico (AAS); tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST), incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a Intervención Coronaria Percutánea (ICP). (1)

Estudios recientes han descrito que la enfermedad COVID-19 se ve complicada por coagulopatía. La coagulación intravascular diseminada (DIC, de sus siglas en inglés Disseminated intravascular coagulation) parece existir en la mayoría de los pacientes que han fallecido por esta enfermedad. Muchos pacientes con COVID-19 cumplen con los criterios de sepsis-3, Third International Consensus Definition for Sepsis. El reposo prolongado por hospitalización y los tratamientos hormonales que son susceptibles a ser administrados en estos pacientes aumentan el riesgo de tromboembolismo venosos (VTE, venous thromboembolism). Es por estas razones que consensos de expertos en China comenzaron a recomendar el tratamiento con anticoagulantes a pacientes con COVID-19 severo. (3)

La disfunción de las células endoteliales inducida por una infección como la del COVID-19 resulta en un exceso de generación de trombina y una parada de la fibrinolisis, lo cual induce al paciente en un estado de hipercoagulación. Además, la hipoxia presente en pacientes COVID-19 severos puede estimular la trombosis, no solo a través del aumento de la viscosidad sanguínea, sino también a través de la transcripción del factor de transcripción inducible por hipoxia. Las disecciones pulmonares de pacientes COVID-19 han mostrado oclusión y formación de microtrombos en los vasos pequeños del pulmón. (3)

En un estudio realizado por Tang et. al. y publicado en marzo del 2020, se vio que el dímero D, el tiempo de protrombina y la edad están positivamente correlacionadas con la mortalidad por COVID 19 en un análisis multivariante. La mortalidad a los 28 días de los usuarios de heparina fue menor que los no usuarios en pacientes con puntaje SIC (de sus siglas en inglés, Sepsis-induced coagulopathy) ≥4 (40.0% vs 64.2%, p=0.029) y con niveles de dímero D más de seis veces superiores al límite normal (32.8% vs 52.4%, p=0.017). Se concluyó por lo tanto que la terapia anticoagulante (principalmente con HBPM) parece estar asociada con un mejor pronóstico en pacientes graves con COVID-19 que cumplen con criterios SIC o con dímero D notablemente elevados. (3)

En un estudio publicado por Tang et. al. en abril del 2020, se mostro también que los pacientes no-sobrevivientes a COVID-19 mostraban no solo un aumento del dímero D, sino un aumento de los niveles del producto de degradación de la fibrina (FDP, Fibrin degradation product), así como un tiempo de protrombina (PT, Protrombin time) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT, Activated partial thromboplastin time) más largos en comparación con los sobrevivientes a COVID-19, o con los tiempos presentes en los pacientes al momento de la admisión hospitalaria. El 71.4% de los no-sobrevivientes fueron compatibles con el criterio de coagulación intravascular diseminada durante su hospitalización. Mientras tanto, 0.6% de los pacientes que sobrevivieron fueron compatibles con este criterio. Se concluyó por lo tanto que resultados anormales en la coagulación (especialmente dímero D y FDP elevados), se observan frecuentemente en pacientes con neumonía por coronavirus (NCP, novel coronavirus psneumonia). (4)

Con respecto a la elección del anticoagulante, las heparinas se unen fuertemente a las proteínas de pico COVID-19 (Coronavirus spike proteins, S) y regulan negativamente la IL-6, amortiguando directamente la activación inmune. Los anticoagulantes orales directos (DOAC de sus siglas en inglés Direct Oral Anticoagulants) no parecen tener estas propiedades antiinflamatorias. (5,6)

La Enoxaparina está siendo incluida en algoritmos de pacientes hospitalizados con COVID19, según algoritmo del Sistema de Salud Monte Sinaí en Nueva York: (7)

La definición de alto riesgo de progresión a UCI es la siguiente:
– No hay pruebas suficientes para definir con precisión «alto riesgo» o proporcionar valores de corte específicos para factores individuales
– Los médicos deben considerar una combinación de resultados del examen (por ejemplo, respiración dificultosa, RR> 24, disminución O2 sat <90%), mayor requerimiento de O2 (por ejemplo: ≥4L NC) y biomarcadores de laboratorio (por ejemplo: PCR elevada, elevada creatinina, dímero-d ascendente> 1.0).
El Rivaroxaban se puede usar en lugar de Apixaban en este algoritmo

Dosis y administración propuestas para COVID-19(7)

De acuerdo al algoritmo de tratamiento citado anteriormente:
• Para los pacientes no admitidos en la unidad de cuidados intensivos, la dosis es de 1mg/kg de enoxaparina subcutánea dos veces por día, si el clearence de creatinina es mayor a 50.
• Para los pacientes no admitidos en UCI, la dosis de enoxaparina subcutáena es de 1mg/kg dos veces por día.

Precauciones y advertencias (1)

• La enoxaparina sódica puede producir sangrado en cualquier lugar del cuerpo.
• No se deben intercambiar heparinas de bajo peso molecular. Éstas no son necesariamente equivalentes. Las heparinas de bajo peso molecular difieren entre sí a nivel farmacocinético y de su actividad biológica asociada.
• Usar con precaución en pacientes con: alteraciones en la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave y sin controlar, alteración en la retina del ojo, uso concomitante de medicación que tenga efecto sobre la homeostasis.
• En pacientes sometidos a anestesia espinal/peridural o a punción lumbar, la administración de enoxaparina sódica con fines profilácticos se ha asociado raramente a la aparición de hematomas neuroaxiales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de enoxaparina sódica a dosis elevadas, por el uso de catéteres espidurales o espinales postoperatorios, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como AINEs, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumáticas o repetidas o en pacientes con un historial de cirugía espinal o deformidad espinal.
• En pacientes con 80 años o más, tratados con dosis terapéuticas, puede aumentar el riesgo de hemorragias. Esto no se ha observado cuando se trata al paciente con dosis de profilaxis. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa para pacientes de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal tiene mayor riesgo de sufrir hemorragias con la administración de enoxaparina sódica, ya que quedan más expuestos a esta sustancia.
• Pacientes de bajo peso (mujeres de menos de 45 kg y hombres de menos de 57 kg) tienen mayor riesgo de sufrir hemorragias con la administración de enoxaparina sódica, con las dosis administradas en profilaxis. Pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) tienen mayor riesgo de sufrir tromboembolismo. No se ha determinado completamente la seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes obsesos y no hay consenso para el ajuste de dosis. Monitorear de cerca a estos pacientes para detectar signos y síntomas de tromboembolismo.
• Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos. Estas trombocitopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Por lo tanto, es recomendable efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y después regularmente a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Ante cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento de plaquetas el tratamiento con enoxaparina debe interrumpirse inmediatamente e instaurarse otra terapia de sustitución.
• Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y en infarto agudo miocardio con elevación del segmento ST, se han de respetar de forma exacta los intervalos posológicos de tiempo recomendados para este medicamento. Es importante conseguir la hemostasis en el lugar de la punción tras llevar a cabo la ICP.
• Tener especial cuidado en pacientes con válvulas cardíacas artificiales. Se han notificado casos aislados de trombosis en prótesis valvulares cardíacas en pacientes en los que se administró enoxaparina sódica como profilaxis. Ciertos factores que incluyen patologías de base y la falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo. El uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas no ha sido suficientemente estudiado.
• En pacientes tratados para prevenir tromboembolismo venoso, los análisis de sangre arrojan normalmente resultados normales. A dosis mayores pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) y en el tiempo de coagulación activado (ACT). Los aumentos de PTT y ACT no se correlacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica.
• El producto no debe ser administrado por vía intramuscular.
• El producto no debe ser administrado junto con otros productos.

Eventos adversos(1)

• Hemorragias: Factores como lesiones en órganos y asociaciones con medicamentos que actúan en el mecanismo de la coagulación, pueden favorecer las hemorragias.
• Trombocitopenia y trombosis
• Otros efectos adversos:

• Experiencia post comercialización

– Sistema inmunológico: reacción anafilactoide/anafiláctica, incluyendo shock.
– Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza.
– Trastornos vasculares: hematomas en la médula espinal o epidural, cuando se ha aplicado una anestesia de tipo intradural/epidural o de tipo punción intradural, cuando el paciente está recibiendo al mismo tiempo enoxaparina sódica. Estas reacciones resultaron en diversos grados de daños neurológicos a largo plazo o en parálisis permanente.
– Trastornos de la sangre y del tejido linfático: anemia hemorrágica, eosinofilia, trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se complicó con infartos de órganos o isquemia de las extremidades.
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vasculitis cutánea, necrosis cutánea en el punto de inyección. Nódulos en el lugar de inyección (que no contienen enoxaparina), alopecia.
– Trastornos hepatobiliares: lesión hepática hepatocelular, lesión hepática colestásica.
– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: osteoporosis después del tratamiento a largo plazo (mayor de 3 meses).

Estudios clínicos con COVID-19

• Trial Evaluating Efficacy and Safety of Anticoagulation in Patients With COVID-19 Infec-tion, Nested in the Corimmuno-19 Cohort8

• Preventing COVID-19 Complications With Low- and High-dose Anticoagulation (COVID-HEP) (9)

• STudy of Alteplase for Respiratory Failure in SARS-Cov2 (COVID-19) (STARS). (10)

• Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial (ACOVACT) (11)

Inserto del producto

(Archivo descargable)

(1) Inserto Lovenox. Food and Drug Administration. 2018. Disponible en:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020164s116lbl.pdf

(2) Inserto Clexane. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPs). 2018. Disponible en:
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/58502/FT_58502.html

(3) Tang et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe corona-virus disease 2019 patients with coagulopathy. 27 de marzo del 2020. J Thromb Haemost. doi: 10.1111/jth.14817.

(4) Tang et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. 18 de abril del 2020. J Thromb Haemost. 18(4):844-847. doi: 10.1111/jth.14768. Epub 2020 Mar 13.

(5) Belouzard et al. Activation of the SARS coronavirus spike protein via sequential proteolytic cleavage at two distinct sites. 2009. Proc Natl Acad Sci. 106 (14), 5871-6. doi: 10.1073/pnas.0809524106.

(6) de Haan et al. Murine Coronavirus with an Extended Host Range Uses Heparan Sulfate as an Entry Receptor. Noviembre 2005. J Virol. 79(22): 14451–14456. doi: 10.1128/JVI.79.22.14451-14456.2005

(7) Sistema de Salud Monte Sinaí en Nueva York. 9 de Abril del 2019. Disponible en:
https://emergencymedicinecases.com/wp-content/uploads/2020/04/COVID-19-Anticoagulation-Algorithm-version_final_1.1.pdf

(8) Trial Evaluating Efficacy and Safety of Anticoagulation in Patients With COVID-19 Infec-tion, Nested in the Corimmuno-19 Cohort. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344756?term=heparin&cond=COVID&draw=2&rank=1

(9) Preventing COVID-19 Complications With Low- and High-dose Anticoagulation (COVID-HEP). Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345848?term=heparin&cond=COVID&draw=2&rank=2

(10) STudy of Alteplase for Respiratory Failure in SARS-Cov2 (COVID-19) (STARS). Dispo-nible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357730?term=heparin&cond=COVID&draw=2&rank=3

(11) Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial (ACOVACT). Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351724?term=heparin&cond=COVID&draw=2&rank=5