Evaluación de la transmisibilidad del linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 en Inglaterra

Nature

Resumen
El linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2, designado como Variant of Concern 202012/01 (VOC) por Public Health England1 se originó en el Reino Unido enytre fines del verano y principios del otoño de 2020. Datos de la secuencia del genoma completo del SARS-CoV-2 recopilado de pruebas de diagnóstico provenientes de la comunidad muestran una expansión rápida sin precedentes del linaje B.1.1.7 durante el otoño de 2020, lo que sugiere una ventaja selectiva. Encontramos que los cambios en la frecuencia de la VOC inferidos a partir de datos genéticos se corresponden estrechamente con los cambios inferidos por fallas en el objetivo del gen S (SGTF) en las pruebas de PCR de diagnóstico basadas en la comunidad. El análisis de las tendencias en los números de casos SGTF y no SGTF en áreas locales de Inglaterra muestra que la VOC tiene una mayor transmisibilidad que los linajes sin VOC, incluso si la VOC tiene un período de latencia o tiempo de generación diferente. Los datos del SGTF indican un cambio transitorio en la composición por edad de los casos notificados, con una mayor proporción de menores de 20 años entre los casos de VOC notificados que entre los casos sin VOC. Los números de reproducción variables en el tiempo para los linajes VOC y cocirculantes se estimaron utilizando SGTF y datos genómicos. Los modelos mejor respaldados no indicaron una diferencia sustancial en la transmisibilidad de la VOC entre los diferentes grupos de edad. Existe un consenso entre todos los análisis de que la VOC tiene una ventaja de transmisión sustancial con un número de reproducción del 50% al 100% más alto.

Artículo
El nuevo linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 se extendió rápidamente por Inglaterra entre noviembre de 2020 y enero de 2021. La variante posee un gran número de sustituciones no sinónimos de importancia inmunológica. Se ha demostrado que el reemplazo de N501Y en la proteína de la espiga aumenta la unión de ACE2 y la infectividad celular en modelos animales, mientras que el reemplazo de P618H en la proteína de espiga se une al sitio de escisión de la furina. La variante también posee una deleción en las posiciones 69 y 70 de la proteína de espiga (Δ69-70) que se ha asociado con el fracaso de la prueba de diagnóstico para la sonda ThermoFisher TaqPath que se dirige a la proteína espiga. Mientras que otras variantes con Δ69-70 también están circulando en el Reino Unido, la ausencia de detección de la diana del gen S en una prueba de PCR por lo demás positiva parece ser un biomarcador altamente específico para el linaje B.1.1.7. Los datos de las pruebas de la comunidad nacional en noviembre de 2020 mostraron un rápido aumento en las fallas del objetivo del gen S (SGTF) en las pruebas de PCR para el SARS-CoV-2, coincidiendo con un rápido aumento en la frecuencia de B.1.1.7 observado en la vigilancia genómica. El linaje B.1.1.7 fue designado Variant of Concern (VOC) 202012/01 por Public Health England (PHE) en diciembre de 2020.

Los estudios filogenéticos llevados a cabo por el Consorcio de Genómica COVID-19 del Reino Unido (COG-UK; https://www.cogconsortium.uk) proporcionaron la primera indicación de que la VOC tiene una acumulación inusual de sustituciones y estaba creciendo a un ritmo mayor que otros linajes circulantes. Investigamos las tendencias temporales en la frecuencia de muestreo de genomas de la VOC y la proporción de pruebas de PCR que muestran SGTF en todo el Reino Unido, que calibramos como biomarcador de infección por la VOC. Usando múltiples enfoques y datos genéticos y SGTF, llegamos a la conclusión de que la VOC está asociado con un número de reproducción más alto, R, que los linajes anteriores sin VOC. Examinamos secuencias de SARS-CoV-2 del genoma completo de materiales residuales muestreados al azar obtenidos de pruebas de COVID-19 basadas en la comunidad en Inglaterra, recolectadas entre el 1 de octubre de 2020 y el 16 de enero de 2021. Estos datos incluyeron 31,390 secuencias de VOC con hora y ubicación de muestra conocidas colección. Durante el mismo período, se recolectaron 52,795 genomas sin VOC. Las secuencias de VOC se concentraron inicialmente en Londres (n = 9.134), el sureste (n = 5.609) y el este de Inglaterra (n = 4.413), pero desde el 16 de enero se han distribuido ampliamente en Inglaterra.

Tendencias en los casos de SARS-CoV-2 con falla de la diana del gen S que se atribuyen al VOC
La infección con el linaje de VOC da como resultado una falla de diagnóstico en la diana del gen S en una prueba de PCR que de otro modo sería positiva utilizando el ensayo ThermoFisher TaqPath, que es ampliamente utilizado para las pruebas de PCR comunitarias del SARS-CoV-2 del Reino Unido. En consecuencia, obtuvimos una imagen más detallada de la propagación espacial y demográfica del VOC utilizando datos de diagnóstico mucho más abundantes con SGTF que utilizando sólo la secuenciación del genoma completo. Varias variantes de SARS-CoV-2 pueden resultar en SGTF, pero desde mediados de noviembre de 2020, más del 97% de las pruebas de PCR que muestran SGTF se deben al linaje VOC1. Aproximadamente el 35% de los resultados positivos de las pruebas en las pruebas de PCR de la comunidad del Reino Unido utilizan el ensayo TaqPath y, por lo tanto, proporcionan resultados de la diana del gen S.

Antes de mediados de noviembre de 2020, frecuencia de SGTF entre los positivos de PCR fue un pobre indicador de la frecuencia de VOC. Por lo tanto, desarrollamos un modelo espacio-temporal para predecir la proporción de casos de SGTF atribuibles al VOC por área y semana (Sección de Métodos 5), aquí denominada proporción positiva verdadera (TPP). Los falsos positivos se atribuyeron a la categoría de casos positivos del gen S (S +). Encontramos que el tamaño efectivo de la población de VOC estaba altamente correlacionado con los recuentos S ajustados por TPP. Visualmente, está claro que durante el segundo bloqueo en Inglaterra cuando las escuelas estaban abiertas, el número de casos S + disminuyó pero el número de casos S- aumentó. Sin embargo, durante el tercer confinamieno cuando se cerraron las escuelas, la incidencia de S- y S + declinó.

Utilizando frecuencias de SGTF corregidas por TPP aplicadas a números de casos generales de PHE, estimamos conjuntamente el Rt semanal para COV y no COV para cada una de las 42 áreas de STP utilizando un modelo epidemiológico semimecanicista (Sección de Métodos 6). El modelo parametriza VOC Rt como un múltiplo de no VOC Rt El modelo se ajustó a los números de casos obtenidos al multiplicar los números de casos generales de PHE con las frecuencias de SGTF corregidas por TPP. Estimamos Rt para las semanas epidemiológicas 45-55 (1 de noviembre de 2020-16 de enero de 2021, Figura 2d), ya que antes de noviembre no había suficientes casos de VOC para estimar de manera confiable las cifras de reproducción de VOC en Inglaterra. VOC Rt fue mayor que no VOC Rt para todos los pares STP-semana (puntos por encima de la diagonal en la Figura 2e). La razón media estimada de Rt para el VOC y no VOC fue de 1,79 [IC del 95%: 1,22 – 2,49] durante las semanas 45-55. Como en el análisis filodinámico, la ventaja multiplicativa en Rt para el VOC disminuyó durante la ventana de tiempo examinada, a aproximadamente 1,5 en la semana 55 (Figura 2d). Las mayores estimaciones de VOC Rt, incluso cuando el Rt de las variantes sin VOC estaba por debajo de 1, indica que el VOC tiene una ventaja de transmisión y que las tendencias de frecuencia observadas no pueden explicarse únicamente por una reducción en el tiempo medio de generación. Repetimos la estimación conjunta de VOC y no VOC Rt asumiendo una reducción del 25% en el tiempo medio de generación de VOC (Figura 5 de datos extendidos) que estimó la relación media de Rt en 1,60 [95% CI: 1,09 – 2,23] durante las semanas 45-55. La incorporación de un tiempo de generación más corto en el VOC en el modelo redujo, pero no eliminó, la tendencia decreciente en la ventaja de transmisión a lo largo del tiempo.

Para probar si la transmisibilidad de las VOC Rt difería según la edad, primero examinamos ldistribución por edad de los casos S + y S-. Los números de casos se estandarizaron por edad a nivel de área de STP, y luego se calcularon las distribuciones de edad de los casos para cada semana STP (Métodos, Sección 7). La Figura 3 muestra que los individuos de 19 a 49 años fueron el único grupo de edad que estuvo constantemente sobrerrepresentado entre los casos observados en relación con su participación en la población (40%), con poca diferencia entre los casos de VOC y los que no lo son. Los niños en edad de escuela secundaria (11-18 años) también estuvieron sobrerrepresentados entre los casos observados en relación con su participación en la población (9%), y la diferencia entre los casos de VOC y no VOC fue estadísticamente significativa durante tres semanas en noviembre. Este período coincide con el segundo bloqueo de Inglaterra (del 5 de noviembre al 2 de diciembre de 2020) cuando las escuelas permanecieron abiertas, y las diferentes distribuciones de edad entre las variantes podrían surgir de patrones de contacto alterados cuando los niños tenían un mayor riesgo de infección por todas las variantes en comparación con los adultos.

A continuación, formulamos modelos que incorporan una diferencia en transmisión de VOC entre grupos de edad (Métodos, sección 7). Los modelos se ajustaron de diversas formas a las frecuencias de VOC derivadas del genoma y/o del SGTF, así como al total de casos específicos por edad en cada semana y región, y se compararon mediante la validación cruzada bayesiana de dejar uno fuera. La comparación de modelos favoreció consistentemente a los modelos que permitían que la ventaja de transmisión varíe con el tiempo y entre regiones, utilizando datos genómicos o SGTF. Sin embargo, los modelos que incorporan un efecto de la edad no se vieron favorecidos significativamente (Tabla de datos ampliados 1). De hecho, las fluctuaciones observadas en la distribución por edades se capturan igualmente bien por modelos que no incorporan ventajas de transmisión específicas por edad como modelos que sí lo hacen (Figura 6 de datos extendidos). También usamos estas comparaciones de modelos para probar la hipótesis de que las diferencias en las tasas de crecimiento de VOC son una consecuencia de un tiempo de generación reducido en el VOC. A veces se favorecen los modelos que incorporan un cambio en el tiempo medio de generación, pero la proporción estimada de tiempos medios de generación no está bien identificada, y varía entre 0,75 y 0,96 según el modelo y los datos que se ajustan. La relación media de Rt entre VOC y no VOC varía entre 1,6 y 2,01 según la variante del modelo. El modelo de mejor ajuste tanto para SGTF como para datos genómicos da una estimación de 1,74 (95% CrI: 1,03-2,75), muy consistente con las estimaciones obtenidas del análisis filodinámico y la estimación directa de Rt para VOC y no VOC descritas anteriormente. Este modelo también reproduce la disminución de la ventaja de transmisión a lo largo del tiempo visto en nuestros otros análisis (Figura 7 de datos extendidos).

Discusión

Si bien las sustituciones en el linaje B.1.1.7 están asociadas con cambios significativos en el fenotipo viral, evaluar hasta qué punto estas sustituciones conducen a diferencias significativas en la transmisión entre humanos es un desafío y no puede evaluarse experimentalmente. Cuando no es posible realizar estudios experimentales aleatorios, los estudios observacionales proporcionan pruebas sólidas si se observan patrones consistentes en múltiples ubicaciones y en múltiples momentos. El aumento de la frecuencia de un nuevo linaje es consistente con una ventaja selectiva, pero los cambios en la frecuencia son el resultado de los efectos del linaje fundador, especialmente para las variantes genéticas que se introducen repetidamente desde el extranjero. Sin embargo, a diferencia de las variantes anteriores que han logrado una alta prevalencia, vemos una expansión de la VOC desde el Reino Unido. Encontramos alguna evidencia de que la ventaja de transmisión multiplicativa de la VOC (es decir, la proporción de números de reproducción) disminuyó a fines de diciembre de 2020-enero de 2021, coincidiendo con un distanciamiento social más estricto, cierres de escuelas y el tercer cierre posterior en Inglaterra. Varios mecanismos pueden generar este efecto. En primer lugar, un tiempo de generación más corto del VOC reduciría la relación entre las tasas de crecimiento de VOC y no VOC para valores pequeños de la tasa de crecimiento sin VOC. Por lo tanto, a medida que las intervenciones reducen ambos números de reproducción, su proporción disminuiría, incluso en ausencia de cualquier cambio subyacente en la ventaja de transmisión. Nuestro modelo específico de edad se ajusta a los datos SGTF, donde la comparación de modelos generalmente favorece a los modelos que incluyen un cambio en el tiempo medio de generación (Tabla 1 de datos extendidos). En segundo lugar, el distanciamiento social cambia las redes de contacto humano, reduciendo el número de personas contactadas por día, pero aumentando la duración y la proximidad de los contactos restantes (principalmente en el hogar). En tales circunstancias, la saturación de las probabilidades de transmisión puede conducir a una reducción en la ventaja de transmisión del COV (Figura 8 de datos extendidos, Sección de métodos 7). La observación de que las tasas de ataques secundarios en los contactos identificados mediante el rastreo de contactos nacionales de rutina fueron entre un 30% y un 40% más altas para los casos de VOC en comparación con los casos sin VOC proporciona cierto apoyo a esta hipótesis, dada la gran mayoría de contactos identificados a través del sistema de prueba y rastreo del Reino Unido son contactos domésticos. Los datos incluidos en este estudio se recopilaron como parte de la vigilancia de rutina de las pruebas en la comunidad y no son representativos de las infecciones por SARS-CoV-2 en Inglaterra. Sin embargo, comparaciones previas de datos de casos comunitarios con encuestas aleatorias de prevalencia de hogares han mostrado un fuerte acuerdo en las tendencias de la epidemia. Además, las estimaciones de la ventaja de crecimiento de la VOC obtenidas durante las iteraciones anteriores de este estudio han predicho en gran medida la posterior propagación del VOC en enero, tanto en el Reino Unido como a nivel internacional. Las observaciones independientes de las tasas de ataques secundarios inferidas de los datos de rastreo de contactos del Reino Unido han confirmado estos hallazgos.

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https://doi.org/10.1038/s41586-021 03470-x

Referencia
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03470-x