En el marco del Latam Virtual Summit: Inmunidad Eje Terapéutico del Siglo XXI, contamos con la participación del Dr. Yves Henrotin, quien abordó el rol de la inflamación en la génesis de la osteoartritis así como los medios diagnósticos y tratamientos para su encare actual.

Definimos la Osteoartritis (OA) según Osteoarthritis Research Society International (OARSI) como el trastorno musculoesquelético más frecuente con 240 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial. Este trastorno lo padecen más mujeres que hombres y las causas son la obesidad, la vejez y los problemas de articulaciones.

La OA es un trastorno que involucra articulaciones móviles caracterizado por stress celular y degradación de la matriz extracelular iniciada por micro o macro traumatismos que activan respuestas desadaptativas que incluyen vías proinflamatorias de inmunidad innata. La enfermedad se manifiesta primero como un reordenamiento molecular y por esto ciertos biomarcadores celulares podrían ser beneficiosos para diagnóstico temprano de la enfermedad. A este reordenamiento celular le siguen alteraciones anatómicas y funcionales que la llevan a ser una enfermedad grave.

La OA se caracteriza por degradación del cartílago en la matriz y desbalance entre los procesos catabólicos y anabólicos por metabolitos y por especies reactivas de oxígeno que degradan la matriz e inducen presencia de proteínas que empeoran el daño celular. Se produce como consecuencia de la destrucción del cartílago, se activa el condrocito y este estrés activa rutas que producen citoquinas proinflamatorias IL 1beta TNF alfa, las cuales constituyen dos de las citoquinas más importantes que activan condrocitos. Luego de la activación pueden diferenciarse 9 fenotipos catabólicos, hipertróficos, senescentes que secretan sustancias angiogénicas y diferentes sustancias que degradan también la matriz, disminuyendo agrecano y colágeno tipo 2.

Los condrocitos de la zona más profunda hipertróficos, puede producir RANKL que activan osteoclastos produciendo remodelación del hueso. Los osteoblastos que provienen de la parte esclerótica del hueso subcondral expresan un fenotipo particular que estimulan la activación ósea y la angiogénesis del cartílago. Esto es importante porque la neo-angiogenesis, induce a la diferenciación hipertrófica del condrocito y mineralización de la matriz extracelular.

Los damage-associated molecular patterns (DAMPs) y otras vías pueden activar células sinoviales y receptores que al activarse producen factores catabólicos y anabólicos que degradan la matriz, activan el condrocito y crean un círculo vicioso lo que lleva a inflamación crónica.

La inflamación crónica está asociada a la progresión de la OA y a la presencia de neutrófilos que son identificados en el líquido sinovial de los pacientes. Las células más importantes en todo el proceso son los macrófagos y las células T. Los Macrófagos 1 (M1) son activados y encargados de extraer los desechos del cartílago para preparar la reparación tisular. Los M1 son activados por citoquinas y a su vez al estar activados también producen citoquinas. Los M2 al activarse secretan citoquinas y factores angiogénicos que estimulan la regeneración del cartílago y son considerado antiinflamatorios. Todo es un proceso dinámico que depende de varios factores. La relación M1/M2 aumentada en el fluido sinovial se correlaciona con la gravedad radiológica que a su vez está relacionada con la progresión de la enfermedad.

El foco entonces está en parar esas señales de limpieza y la polarización de los macrófagos a M1 o promover la polarización M2 y así el fenotipo de curación celular resolviendo la inflamación. Distori demostró la correlación entre la inflamación en la OA y la inflamación sistémica. Esto plantea que la obesidad lleva a un mayor riesgo por el estrés mecánico mayor pero también la relación tiene que ver con la inflamación sistémica.

En el Estudio ROAD en 1.384 pacientes los autores encuentran relación directa en síndrome metabólico y la incidencia y progresión de la OA. Existe demostrada relación entre la actividad inflamatoria del tejido grasos sobre todo visceral debido a la producción de citoquinas y adipocinas que puede afectar el progreso de la OA. A esto se le suma lo ya conocido en relación con obesidad y el efecto mecánico.

La inflamación crónica y el Inflammaging contribuye a desarrollar enfermedad cardiovascular y en consecuencia un riesgo aumentado de mortalidad. En los pacientes con OA de rodilla aumentan riesgo de morir de diabetes, enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal que en sujetos con OA radiológico. Esto aumenta si el diagnóstico radiológico se da antes de los 40 años. La OA lleva a discapacidad, sedentarismo, y depresión, que son amplificadores del dolor. A su vez el sedentarismo aumenta el riesgo de obesidad.

Tratamientos
Dentro de los tratamientos tenemos

  • No farmacológico: se incluyen la educación de los pacientes, terapia física y ocupacional y control de peso. Identificar comorbilidades asociadas y tratarlas es un factor de suma importancia.
  • Farmacológico: son conocidos el paracetamol y AINES que se asocian a efectos adversos graves gastrointestinales y cardiovasculares.
  • Por encima de todo se ubica la cirugía que estaría indicada para la fase final de la OA.
  • En el medio de lo anterior están los tratamientos tópicos. Terapia fría continuada o AINES tópicos.
  • Dentro de los tratamientos a largo plazo se ubican los insaponificables (Sysadoa), el condritin, alimentos con cúrcuma, plasma rico en plaquetas.

Lo que está claro es que en la OA hay que limitar el consumo de AINES porque estamos ante una enfermedad progresiva, tienen alto impacto.

La OARSI plantea el tratamiento de acuerdo con el fenotipo del paciente: sin comorbilidades, con comorbilidades gastrointestinales, comorbilidades cardiovasculares, fragilidad, dolor/depresión. Existen seis fenotipos en pacientes con OA. El fenotipo impulsado por sinovitis es importante.

Los AINES tópicos fueron recomendados para OA de rodilla, los AINES orales en pacientes sin comorbilidades y OA de rodilla. No se recomiendan a los otros grupos. Siempre se debe de usar a mínima dosis efectiva y por corto período de tiempo.

Los corticoides no se recomiendan para grupos con dolencias generales y/o depresión. Una alternativa es el tratamiento con Piascledine® 300 que contiene un tercio de palta y 200 mg de soja en fracción insaponificable. Piascledine® es una forma única con método de fabricación exclusiva por lo que no se puede extrapolar a otros productos. Este producto ha sido ampliamente estudiado por ejemplo en cultivos de condrocitos. Los cultivos demostraron luego de 12 días que Piascledine incrementa el agrecano y el TGF Beta factor de crecimiento involucrado en reparación del cartílago y la síntesis de la matriz.
También es un inhibidor de mediadores inflamatorios, como el óxido nítrico y disminuye IL6 en inflamación sistémica, actuando también sobre la enzima que degrada el agrecano.

Maheu et al en un estudio de 162 pacientes con OA de rodilla y cadera de gravedad moderada demostró que luego de un mes de tratamiento con Piascledine® existe una mejora el estado funcional del paciente. Los efectos se incrementan con la duración y después de seis meses la magnitud de los efectos es significativa en comparación con el placebo. Luego de dos meses se vio que continúa la mejoría incluso después de finalizado el tratamiento. Esto habla del efecto remanente de Piascledine®.
En el dolor espontáneo y la discapacidad funcional se vio que el efecto se amplifica con la duración del tratamiento y luego de finalizado el mismo.

Respecto al consumo de AINES se vio que el porcentaje de pacientes que volvieron a consumirlos después de 45 días es menor respecto al grupo tratado con Piascledine®. En un metaanálisis se vio que la dosis de 300 mg de Piascledine® durante seis meses produce un efecto superior al de los AINES en la disminución del dolor sin efectos adversos. Si se compara con glucosamina, condritin o su combinación el efecto de Piascledine® también es mayor.

Maheu et al en 2014 realizó un estudio sobre el efecto del de Piascledine® en la progresión de OA evaluada por rayos X midiendo estrechamiento del espacio interarticular. Este estudio incluyó 400 pacientes de 45 a 75 años con criterios clínicos y radiológicos de OA de cadera que sufrieron dolor por más de un año y con un espacio articular de 1-4 mm, esos pacientes fueron tratados por 3 años con Piascledine® 300.

Al final del estudio no hubo diferencia significativa pero el segundo análisis demostró que el porcentaje de pacientes con progresión luego de los 3 años es mayor en el grupo con placebo que en el grupo con Piascledine® por lo que el producto frena la destrucción del cartílago.
Este metaanálisis resumió todos los EA de Piascledine® y demostró que no tiene más efectos adversos que el placebo.

Piascledine® 300 es una fórmula única con mecanismo de acción bien identificados, el efecto clínico y estructural no se extrapola a otras preparaciones similares y existe fuerte evidencia en cuanto a su eficacia para tratar el dolor y disminuir el consumo de AINES. Tiene un buen perfil de tolerancia lo que permite su administración a largo plazo. Recomendado por la EULAR para el tratamiento de la OA.

Perspectivas – Futuros tratamientos

Anticuerpos monoclonales, IL-1, TNF alfa, esferas que liberan Aines y corticoides, terapia génica, terapia con células madre, micro vesículas o exosomas liberadas por células madre que pueden expresar cualquier contenido inflamatorio.

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