Los errores erosionaron la confianza de EE. UU. en vacuna favorita para iniciar la inmunización

El esfuerzo de la Universidad de Oxford y la empresa AstraZeneca parecía muy prometedor para ayudar a detener la pandemia. Pero una serie de errores hicieron que se quedara atrás en Estados Unidos (y globalmente).

En la tarde del 8 de septiembre, los funcionarios de AstraZeneca tuvieron una conferencia telefónica con la FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos. La discusión cubrió un tema importante: ¿Qué tendría que hacer AstraZeneca para ganar la bendición de la FDA para la vacuna contra el coronavirus que estaba en desarrollo junto con la Universidad de Oxford?

Pero los representantes de AstraZeneca omitieron mencionar un punto crucial: dos días antes, la compañía había detenido silenciosamente los ensayos de su vacuna en todo el mundo, incluido un estudio en etapa avanzada en los Estados Unidos. Actuó después de que un participante en Gran Bretaña se enfermara. Unas horas después de la conferencia telefónica, salió a la luz la historia sobre los ensayos interrumpidos. Así fue como los funcionarios clave de F.D.A. escucharon la noticia, según personas con conocimiento de las discusiones.

El comisionado de la F.D.A., el Dr. Stephen Hahn, quedó asombrado por el hecho de que AstraZeneca no revelara el alto a los reguladores, dijo una de las personas. El gobierno de los Estados Unidos había prometido más de mil millones de dólares a AstraZeneca para financiar el desarrollo y la fabricación de su vacuna y para suministrar a los Estados Unidos 300 millones de dosis si resultaba eficaz. Se esperaba que los reguladores se mantuvieran informados.
El episodio podría haberse atribuido a un simple error. Pero fue parte de un patrón de errores de comunicación de AstraZeneca que ha dañado la relación de la empresa con los reguladores, ha generado dudas sobre si su vacuna resistirá un intenso escrutinio público y científico y, en al menos un caso, ralentizó el desarrollo de la vacuna.

El resultado es que una vacuna que se esperaba que representara una parte sustancial – por una métrica, hasta el 60 por ciento – del suministro total de vacunas en los Estados Unidos, enfrenta ahora un futuro incierto. Otras dos vacunas altamente efectivas están cerca de la autorización federal. Pero con casi 3.000 estadounidenses que mueren a diario, una demora de incluso unas pocas semanas en el despliegue de otra vacuna eficaz podría tener repercusiones mortales significativas.

Los funcionarios federales y los expertos en salud pública vieron la vacuna de AstraZeneca, que es menos costosa y más fácil de almacenar durante períodos prolongados que algunas vacunas rivales, como un candidato principal para ayudar a poner fin rápidamente a la pandemia.

Los funcionarios de AstraZeneca dijeron repetidamente que esperaban lanzar su vacuna en los Estados Unidos a partir de octubre. Promediando diciembre, sin embargo, AstraZeneca ni siquiera ha terminado de enrolar personas en su ensayo clínico en EE. UU. Una razón clave: el ensayo estuvo suspendido durante casi siete semanas porque la compañía tardó en proporcionar la F.D.A. evidencia de que la vacuna no se asoció con los síntomas neurológicos que habían aparecido en dos participantes del ensayo clínico, según las personas con conocimiento de las discusiones.

El martes, los investigadores de Oxford publicaron datos detallados de sus ensayos clínicos en la revista científica The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
El estudio se basó en los hallazgos que los investigadores habían anunciado el mes pasado que mostraban que su vacuna funcionaba, pero que su eficacia variaba ampliamente según la potencia de las dosis.

En los Estados Unidos, donde los reguladores se han sentido frustrados con AstraZeneca y quieren examinar los datos de un mayor número de participantes, la aprobación de esta vacuna aprobación parece lejana.

Desarrollar vacunas es difícil y es común que el trabajo se retrase. Moderna y Pfizer, cuyas vacunas contra el coronavirus parecen tener una efectividad del 95 por ciento y están esperando la autorización federal, también enfrentaron retrasos. E incluso con los problemas, es probable que la vacuna de AstraZeneca y Oxford se encuentre entre las más rápidas jamás desarrolladas.

Sin embargo, científicos independientes y analistas de la industria han criticado a AstraZeneca y Oxford por no ser lo suficientemente transparentes sobre sus primeros resultados, el diseño de sus estudios y los problemas de seguridad. Lo más crítico es que no está claro qué tan bien funciona la vacuna.

“El mundo apuesta por esta vacuna”, dijo el Dr. Eric Topol, experto en ensayos clínicos de Scripps Research en San Diego. «Qué decepción.»

Añadió: «Si fueran sinceros en cuanto a seguridad, eficacia, dosificación, todo, desde el principio, estarían en una posición mejor. Pero lo que han hecho ahora es disminuir la credibilidad y no sé cómo van a recuperar eso «.

En una entrevista el martes, el profesor Andrew Pollard, investigador principal del ensayo de la vacuna de Oxford, dijo que el equipo de Oxford había sido «tan transparente como pudimos todo el tiempo». Señaló la publicación del equipo de artículos revisados por pares y planos de ensayos.

“Seguimos compartiendo todos los datos con la F.D.A. y otros reguladores en todo el mundo de manera oportuna”, dijo una portavoz de AstraZeneca, Michele Meixell.

Años en la fabricación

Los científicos de Oxford habían estado sentando las bases para esta vacuna durante años.

La vacuna utiliza un enfoque que los científicos han estado probando durante décadas. Se trata de modificar genéticamente un virus inofensivo, conocido como adenovirus, que causa el resfriado común en chimpancés, para que pueda entrenar al sistema inmunológico para que responda a un virus amenazante, en este caso, el que causa el Covid-19.

En 2018, los investigadores de Oxford habían realizado un estudio de seguridad utilizando una vacuna que implementaba ese enfoque para proteger contra el coronavirus que causa el síndrome respiratorio de Oriente Medio, o MERS. En diciembre pasado, cuando el virus que ahora se sabe que causa el Covid-19 se propagaba sin ser detectado en China, cuando surgió Covid-19, los investigadores de Oxford tenían preparada una plataforma de vacuna que había demostrado ser segura en su uso contra un coronavirus similar.

Cuando los investigadores chinos publicaron la secuencia genética del virus que causa el Covid-19 el 9 de enero, una investigadora de vacunas de Oxford, la Dra. Sarah Gilbert, pudo comenzar a trabajar al día siguiente.

El equipo del Dr. Gilbert se apresuró a insertar material genético de Covid-19 en su plataforma de adenovirus. En marzo, la vacuna se estaba probando en monos en Montana.
El siguiente paso para Oxford fue encontrar una compañía farmacéutica para guiar la vacuna a través del desarrollo y, finalmente, producirla y distribuirla en masa.

En ese momento, la administración Trump estaba luchando por el acceso de primera línea para ciertas vacunas. Los funcionarios de salud británicos, que proporcionaron los primeros fondos al equipo de Oxford, creían que cualquier vacuna de cosecha propia debería ser de fácil acceso para los británicos. «Me dejaron bastante claro a mí y a otros que querían saber sobre el acuerdo y estaban ansiosos por el nacionalismo de las vacunas», dijo en una entrevista el Dr. John Bell, profesor de Oxford y miembro del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico. en septiembre

AstraZeneca no fue la primera opción de Oxford. El equipo del Dr. Gilbert había estado en conversaciones con «una empresa anterior o dos», dijo Adrian Hill, uno de los científicos de Oxford, el mes pasado. Uno era el gigante farmacéutico estadounidense Merck, informó The Wall Street Journal.

Pero esas conversaciones fracasaron y AstraZeneca, una empresa británica, surgió como una alternativa segura. La compañía acordó distribuir la vacuna en todo el mundo a un costo de sólo unos pocos dólares por dosis, hasta al menos julio de 2021 y en los países más pobres para siempre.

La desventaja fue que AstraZeneca, que es conocida por sus medicamentos para tratar el cáncer, el asma y otras afecciones crónicas, tenía poca experiencia con las vacunas.

Cientos de millones de dosis

Desde el principio, los científicos de Oxford expresaron una gran confianza. En abril, la Dra. Gilbert dijo a un periódico británico que estaba 80 por ciento segura de que la vacuna funcionaría, a pesar de que no había sido probada en humanos. Para entonces, Moderna ya había comenzado a probar su vacuna candidata en personas.

Las afirmaciones del equipo de Oxford encontraron escepticismo por parte de algunos científicos que expresaron dudas sobre el enfoque y el ambicioso cronograma. “Algunos se mostraron un poco cínicos ante las afirmaciones arrogantes que se estaban haciendo”, dijo Stuart Neil, virólogo del King’s College de Londres.

No obstante, los gobiernos británico y estadounidense invirtieron dinero en la vacuna. Gran Bretaña ordenó 100 millones de dosis, con el objetivo de que se entreguen 30 millones para septiembre.

En Estados Unidos, Operation Warp Speed, la iniciativa federal para acelerar el desarrollo de vacunas, realizó en mayo la que entonces era su mayor inversión. El gobierno otorgó a AstraZeneca hasta $ 1.2 mil millones para el desarrollo y fabricación de la vacuna a cambio de 300 millones de dosis. Alex M. Azar II, el secretario de salud, consideró el trato como «un hito importante» en el trabajo del programa. Las acciones de AstraZeneca alcanzaron un récord.

Esos 300 millones de dosis representan el 60 por ciento de lo que Estados Unidos ha pedido a los tres fabricantes que hasta ahora han anunciado resultados en etapa tardía. Si otras vacunas llegan a buen puerto o si el gobierno de EE. UU. ejercita opciones para comprar más dosis, la dependencia del candidato AstraZeneca disminuiría sustancialmente.

Más países pronto hicieron pedidos. Incluso si hubiera otras vacunas disponibles, la oferta de AstraZeneca estaba en camino de representar el 43 por ciento de todas las dosis disponibles en países de ingresos bajos y medios, según Airfinity, una firma de análisis que rastrea acuerdos entre fabricantes de vacunas y gobiernos.

AstraZeneca, sin embargo, no comenzaría a probar su vacuna en los Estados Unidos hasta agosto, tres meses después del acuerdo con Warp Speed. Eso fue mucho tiempo después de que Oxford comenzara a realizar pruebas en otras partes del mundo, una demora que resultaría fatal para los Estados Unidos.

Una extraña discrepancia

En Gran Bretaña, los investigadores de Oxford concluyeron su primera prueba de seguridad en mayo. No surgieron problemas graves. Su siguiente paso fue un estudio de Fase 2/3 más grande, que involucró a miles de participantes británicos, para evaluar qué tan bien funcionaba la vacuna.Un ensayo de “fase 2/3” implica que no es de fase 2; la fase 2 estaba siendo simplemente omitida.

Oxford contrató a un fabricante externo para producir grandes cantidades de la vacuna para el ensayo. Pero cuando los investigadores recibieron una muestra de la vacuna y evaluaron su potencia, notaron algo extraño. Utilizando una técnica de medición diferente a la del fabricante, Oxford encontró que la concentración de partículas virales en la vacuna era el doble del nivel que había encontrado el fabricante.

Los investigadores de Oxford no sabían en qué medida confiar. Decidieron usar una dosis más baja. De esa manera, incluso si su medición era incorrecta, la dosis era segura, aunque más pequeña de lo que se pretendía originalmente.

Los participantes recibirían dos inyecciones, que se suponía que iban a ser con un mes de diferencia. Oxford comenzó a administrar la vacuna. En unos pocos días, los participantes informaron menos efectos secundarios como dolor en los brazos o fiebres leves que los que tenían durante el primer ensayo. Más tarde, los investigadores de Oxford identificaron un ingrediente en el lote de vacunas del fabricante externo que había sesgado su medición hacia arriba..

Cuando la confusión sobre la dosis surgió meses después, complicaría los esfuerzos de los científicos y los funcionarios de salud pública para comprender qué tan bien funcionaba la vacuna.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública estaban adoptando cada vez más la vacuna barata y fácil de producir de Oxford. En junio, Soumya Swaminathan, el científico jefe de la Organización Mundial de la Salud, lo llamó «probablemente el candidato principal». En julio, la jefa del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico, Kate Bingham, dijo a los legisladores que era «la vacuna más avanzada del mundo».

Los funcionarios de la administración Trump también estaban entusiasmados. El jefe de gabinete de la Casa Blanca, Mark Meadows, dijo a los líderes del Congreso el 30 de julio que la vacuna Oxford-AstraZeneca podría obtener la autorización de emergencia de la F.D.A. Ya en septiembre, dos personas informaron sobre la discusión previamente a The New York Times.

Ese optimismo fue prematuro.

Los funcionarios federales de salud habían dicho en junio que para autorizar una vacuna, la F.D.A. probablemente necesitaría ver datos de etapas tardías de al menos 30.000 participantes del ensayo. Para entonces, los ensayos de Oxford en Gran Bretaña y Brasil estaban en marcha, pero incluso si se combinaran sus resultados, no alcanzarían ese límite de la F.D.A. (La agencia nunca ha cerrado la puerta a depender completamente de los datos de ensayos en el extranjero para autorizar una vacuna).

AstraZeneca planeó que su ensayo en EE. UU. Incluyera a 30.000 personas. Pero ese ensayo aún estaba a semanas de comenzar.

Síntomas neurológicos

Luego vino un susto con la seguridad de la vacuna.

Un participante británico en el ensayo de fase 2/3 desarrolló síntomas neurológicos compatibles con mielitis transversa, un síndrome inflamatorio que afecta la médula espinal y que a menudo es causado por infecciones virales, según un aviso que se les dio a los participantes con fecha del 12 de julio. Ese ensayo se pausó brevemente.

Ni AstraZeneca ni Oxford anunciaron la pausa a los reguladores norteamericanos. La Sra. Meixell, portavoz de AstraZeneca, dijo que la compañía informó a la F.D.A. sobre la enfermedad el 15 de julio “para ser lo más transparentes posible”. Pero al menos algunos de los principales funcionarios de la agencia no se enteraron, según las personas con conocimiento de las discusiones entre AstraZeneca y la F.D.A. (Más tarde se descubrió que el participante tenía esclerosis múltiple, que se consideró no relacionada con la vacuna).

Más tarde en el verano, otro participante en el mismo ensayo se enfermó con síntomas similares. No fue necesariamente una catástrofe: la mielitis transversa puede ser causada por una variedad de factores. Y es probable que un pequeño porcentaje de personas en cualquier gran ensayo de vacunas desarrolle afecciones no relacionadas con la vacuna. Aún así, era preocupante, porque existía la posibilidad de que estuviera relacionado con la vacuna.

El 6 de septiembre, AstraZeneca detuvo sus ensayos globales para investigar. La noticia se hizo pública dos días después. En la F.D.A. los funcionarios fueron sorprendidos.

Un día después, Pascal Soriot, director ejecutivo de AstraZeneca, agravó el problema. En lugar de divulgar públicamente más información sobre la enfermedad del participante, proporcionó nuevos detalles a los inversores en una conferencia telefónica privada organizada por el banco de inversión J.P. Morgan.

En Gran Bretaña, Brasil, India y Sudáfrica, los reguladores permitieron que las pruebas se reanudaran en menos de una semana. En Japón, la pausa fue de poco menos de un mes.

Pero en Estados Unidos, el retraso se prolongó. Durante la pausa prolongada, no se pudo inscribir a nuevos participantes en el estudio, y el pequeño número de voluntarios que habían recibido su primera inoculación en los primeros días del ensayo no pudieron recibir su vacuna de refuerzo aproximadamente un mes después.

AstraZeneca fue en parte culpable del retraso, dijeron personas con conocimiento de las negociaciones con F.D.A. La empresa tardó en proporcionar la F.D.A. todos los datos que los reguladores querían revisar antes de permitir que la prueba se reanudara.

Muy por detrás en el tiempo

A finales de octubre, después de 47 días, la F.D.A. autorizó el reinicio de la prueba en EE. UU.

Ahora estaba aún más atrás de los ensayos de última etapa que Pfizer y Moderna habían comenzado en los Estados Unidos aproximadamente un mes antes de que comenzara el ensayo de AstraZeneca. Una consecuencia fue que, al menos inicialmente, AstraZeneca no podría combinar los datos de los ensayos estadounidenses y en el extranjero para alcanzar el umbral de 30.000 personas de la FDA.

En noviembre, Pfizer y Moderna informaron cada uno de los análisis que habían encontrado que sus vacunas tenían una efectividad del 95 por ciento. Los espectaculares resultados fijaron una vara alta para medir las vacunas rivales.

Aún así, las vacunas de Pfizer y Moderna tenían inconvenientes en comparación con el enfoque Oxford-AstraZeneca. Eran más caras y las empresas no se habían comprometido a renunciar a sus beneficios. Además, no se pueden almacenar fuera de los congeladores ultrafríos durante más de unas pocas semanas.

Como resultado, la comunidad mundial de salud pública estaba anticipando con vehemencia los resultados de Oxford y AstraZeneca. Llegaron el 23 de noviembre.

La buena noticia fue que la vacuna parecía funcionar. Parecía seguro. Y nadie que había sido vacunado había desarrollado Covid-19 grave ni había sido hospitalizado.

Las cosas se complicaron a partir de ahí.

Los investigadores de AstraZeneca y Oxford dijeron que su vacuna tenía hasta un 90 por ciento de efectividad, pero solo entre aquellos que recibieron la dosis inicial de media potencia. Entre el grupo más grande de participantes que recibieron dos dosis completas, la vacuna tuvo solo un 62 por ciento de efectividad.

Eso parecía contradictorio. Y los investigadores de Oxford no pudieron explicar con certeza por qué la vacuna funcionó mucho mejor cuando los participantes recibieron una dosis inicial de media potencia. En The Lancet el martes, los científicos dijeron que todavía no estaban seguros.

«Tengo mucha confianza»

La situación solo empeoró. El día después de que se anunciaron los resultados, el Dr. Moncef Slaoui, jefe de Operation Warp Speed, dijo a los periodistas que la prometedora dosis de media potencia no se había probado en personas mayores de 55 años. Eso era preocupante porque algunas vacunas no lo hacen. No funcionan tan bien en adultos mayores, que también son más vulnerables al Covid-19. También planteó la pregunta de por qué los desarrolladores de vacunas no habían revelado esa importante advertencia.

Los resultados poco claros minaron aún más la confianza de los reguladores estadounidenses. En ausencia de una explicación clara de por qué la dosis inicial de media potencia funcionó mucho mejor, los resultados probablemente “no serán suficientes para una aprobación”, dijo el Dr. Slaoui la semana pasada.

Otra arruga apareció el martes. El artículo de Lancet dijo que algunos participantes que recibieron la dosis inicial de media concentración no recibieron su segunda inyección hasta al menos tres meses después. Se suponía que debían recibir el refuerzo aproximadamente un mes después de la primera dosis. Para los ensayos clínicos que por lo general están cuidadosamente redactados, eso representó otra desviación inusual del plan original.

Los desarrolladores de Oxford y AstraZeneca se han sentido frustrados por el torrente de preguntas que eclipsan lo que consideran la impresionante eficacia de su vacuna.

«Estoy muy seguro de que tenemos una vacuna que es eficaz», dijo un alto ejecutivo de AstraZeneca, Menelas Pangalos, en una entrevista.

Pero para el Dr. Jesse L. Goodman, el científico jefe de la F.D.A. de 2009 a 2014, los pasos en falso de AstraZeneca refuerzan la importancia de una comunicación clara y transparente. “La gente necesita saber lo que se sabe y lo que no se sabe para poder confiar en el proceso”, dijo.

AstraZeneca ahora está considerando un nuevo ensayo global que inscribirá a varios miles de participantes para recopilar más datos sobre el régimen que involucra una dosis inicial de media potencia. Independientemente, es probable que la vacuna esté disponible pronto en Gran Bretaña y algunos otros países.

No en los Estados Unidos. Hasta la semana pasada, el ensayo de AstraZeneca en EE. UU. estaba a la mitad de su objetivo de inscribir a 30.000 personas.

Los ejecutivos de AstraZeneca dijeron el martes que, según los comentarios de la F.D.A., no esperaban recibir la autorización federal para su vacuna hasta después de que la compañía obtenga los resultados de su ensayo en EE. UU. Eso podría suceder en enero.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública de EE. UU. se están preparando para comenzar a vacunar a un pequeño porcentaje de la población con las vacunas Pfizer y Moderna, que pronto estarán disponibles en cantidades limitadas.

https://www.nytimes.com/2020/12/08/business/covid-vaccine-oxford-astrazeneca.html

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32623-4/fulltext