Optimizando el conocimiento de las células T- CAR para desarrollar tratamientos dirigido a las respuestas hiperinflamatorias en pacientes con COVID-19

La liberación de citocinas y la activación de macrófagos contribuyen a la inmunopatología de la infección por SARS-CoV-2. En este artículo se discuten los enfoques para disminuir la morbilidad y mortalidad en pacientes con COVID-19 mediante la reutilización de medicamentos existentes previamente desarrollados para la terapia del cáncer.

El brote de infecciones por SARS-CoV-2 ha sobrecargado los departamentos de emergencia y las unidades de cuidados intensivos y exige tratamientos profilácticos y terapéuticos efectivos. Las vacunas son importantes para establecer la inmunidad del rebaño en la población, pero las pruebas de seguridad y eficacia para ellas probablemente requerirán al menos un año. Mientras tanto, existe una necesidad urgente de opciones de tratamiento efectivas para aquellos que han estado expuestos a esta enfermedad potencialmente mortal. Aquí abordamos las medidas que se han utilizado para tratar otras enfermedades y que se pueden reutilizar para reducir las morbilidades y las mortalidades causadas por COVID-19.

El SARS-CoV-2 pertenece a la familia de los betacoronavirus y es el tercero de su tipo en infectar a los humanos. El virus COVID-19 utiliza el receptor de carboxipeptidasa relacionada con la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) para ingresar a las células, que se expresa ampliamente en los tejidos cardiopulmonares en los neumocitos alveolares tipo II, y también en células hematopoyéticas seleccionadas, particularmente monocitos y macrófagos. La expresión de ACE2 es necesaria para la inmunopatología que culmina en el síndrome de dificultad respiratoria aguda como consecuencia de la infección por SARS-CoV-2

La liberación de citoquinas contribuye a la morbilidad de la infección por SARS-CoV-2

Comprender la patología de COVID-19 y los eventos inmunopatológicos letales es fundamental para diseñar estrategias de tratamiento efectivas. Los pacientes con COVID-19 a menudo exhiben fiebre alta y elevación de las citocinas y proteínas proinflamatorias, un trastorno denominado «síndrome de liberación de citocinas» (SLC). Preferimos el término SLC a «tormenta de citoquinas» para COVID-19 porque la cinética de la hipercitokinemia en pacientes con COVID-19 es más gradual que la liberación fulminante observada después de la terapia con células T-CAR. Las elevaciones de citocinas y quimiocinas en la sangre se informaron previamente en pacientes con infecciones por SARS y MERS. En un metaanálisis reciente de más de 1.700 pacientes con COVID-19 de 10 estudios, los niveles de IL6 fueron consistentemente elevados en la mayoría de los pacientes en el momento de la hospitalización, y los niveles fueron aproximadamente 3 veces más altos en aquellos que requieren atención en la UCI.

Los altos niveles de transducción de señales de IL6 son fundamentales para la inmunopatología de SLC que sigue a las terapias con células T CAR. Se ha demostrado que el tratamiento con anticuerpos contra IL6R o antagonistas de IL6 puede ser extremadamente efectivo para prevenir complicaciones potencialmente mortales.

Tocilizumab, un mAb dirigido a IL6R, se usa terapéuticamente para afecciones reumáticas y también está etiquetado por la FDA para el tratamiento con terapia con células T CAR. De acuerdo con clinictrials.gov, actualmente hay al menos 16 ensayos clínicos en curso en todo el mundo para determinar la eficacia del bloqueo de IL6R en pacientes con COVID-19 que presentan SLC.

Linfohistiocitosis hematofagocítica y síndrome de activación de macrófagos

La linfohistiocitosis hematofagocítica (HLH) es un síndrome hiperinflamatorio caracterizado por CRS, linfopenia e insuficiencia multiorgánica. Las elevaciones sistémicas de las citocinas, la proteína C reactiva (PCR) y la ferritina acompañadas de linfopenia son frecuentes en pacientes con COVID-19 y son características de los pacientes con HLH. La liberación de PCR desde el hígado se produce principalmente en respuesta a la secreción sistémica de IL6. Se cree que los macrófagos activados son la fuente de células que liberan las citocinas y que son los mediadores centrales de la inmunopatología en HLH. La inflamación en el hígado impulsa la liberación de PCR, y en pacientes con COVID-19, los niveles de PCR se correlacionan positivamente con el tamaño de las lesiones pulmonares detectadas mediante tomografías computarizadas y pueden predecir la gravedad de la enfermedad. De acuerdo con HLH, se encuentran acumulaciones de macrófagos en los pulmones de pacientes con COVID-19, y previamente se ha informado de HLH en pacientes con SARS, MERS y otras infecciones virales sistémicas graves. El síndrome de activación de HLH / macrófagos (MAS) también se observa en enfermedades autoinmunes sistémicas y enfermedad de injerto contra huésped debido al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

El HLH puede ser secundario a infecciones sistémicas y otras afecciones inflamatorias, como se mencionó anteriormente, o el HLH familiar puede causar debido a diversas mutaciones y polimorfismos autosómicos homocigotos recesivos. También es posible que se descubran predisposiciones genéticas heterocigotas en pacientes con tumba COVID-19. Por ejemplo, la secuencia del exoma completo descubrió mutaciones en genes asociados con HLH en pacientes con infecciones mortales de influenza H1N1. La prevalencia heterocigótica de mutaciones genéticas asociadas a HLH sugiere que una predisposición genética o alteraciones epigenéticas podrían contribuir a la susceptibilidad de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 que podrían tener HLH. Además, es probable que se identifiquen los polimorfismos genéticos que mejoran o inhiben la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, como se informó recientemente para el complejo de antígeno 6 de linfocitos inducible por IFN, locus E.

Prevención y opciones terapéuticas para HLH en la infección por SARS-CoV-2

Los tratamientos farmacológicos utilizados para HLH / MAS y ARDS también pueden ser efectivos en el tratamiento de pacientes con COVID-19. El etopósido y otros agentes citotóxicos se han utilizado con éxito, particularmente en formas familiares de HLH. Sin embargo, dado que la mayoría de los pacientes con infecciones graves por COVID-19 tienen otras enfermedades subyacentes, no es probable que este enfoque sea tolerable sin una toxicidad inaceptable.

Se sabe que los corticosteroides suprimen la inflamación pulmonar y la necesidad de ventilación en pacientes con neumonía, pero al mismo tiempo también pueden inhibir las respuestas inmunes y la eliminación de patógenos. Sin embargo, no se ha demostrado que funcionen en infecciones respiratorias debido a virus sincitial respiratorio, influenza, SARS-CoV o MERS-CoV. La evidencia sugiere que tampoco deberían usarse para tratar la lesión pulmonar en COVID-19. Los estudios en pacientes con SARS-CoV tratados con esteroides mostraron niveles más altos de viremia, y los pacientes con influenza mostraron mayor mortalidad, hospitalización más prolongada y un mayor riesgo de infecciones secundarias. Por lo tanto, su uso debe considerarse solo como una última opción de tratamiento, en dosis bajas y reguladas en ensayos clínicos.

En ratones, los superantígenos bacterianos pueden causar CRS dependiente de CD28, y en humanos los agonistas de CD28 pueden causar CRS (13). Los antagonistas de CD28 se han utilizado para tratar HLH / MAS en pacientes con artritis, y es posible que puedan tener un papel en COVID-19.

La vía de señalización JAK – STAT forma un componente crítico de los sistemas receptores de citocinas, y muchas citocinas asociadas a HLH señalan a través de esta vía. Por lo tanto, los inhibidores de JAK pueden leer la inflamación causada por el SRC. Los inhibidores de JAK como tofacitinib y baricitinib son seguros y pueden establecer la concentración plasmática de inhibición, pero su eficacia en el tratamiento de pacientes con COVID-19 aún no se ha determinado (14). Los estudios han demostrado que en un modelo de ratón de infección por HLH con una cepa del virus de la coriomeningitis linfocítica crónica (LCMV), se observaron mejoras significativas en la supervivencia después del tratamiento con inhibidores de JAK como ruxolitinib. Sin embargo, estos inhibidores también inhiben la actividad de las citocinas inflamatorias como INFα, que se sabe que juegan un papel importante en la eliminación viral.

COVID-19 en países de ingresos bajos y medios: inhibidores de la calcineurina

Sobre la base del estudio mencionado anteriormente, una reducción de 3 veces en los niveles de IL6 podría ser suficiente para anular la necesidad de atención en la UCI en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Es probable que se demuestre que los antagonistas de citocinas de la vía IL6, particularmente tocilizumab, son efectivos para disminuir la mortalidad de pacientes con COVID-19 en un futuro cercano. Otra citocina proinflamatoria que trabaja corriente arriba de IL6 es IL1, que también está regulada por incremento en SLC. Anakinra y otros antagonistas de IL1R pueden usarse para tratar pacientes con artritis y pueden ser útiles en casos de SRC que se derivan de niveles elevados de IL1. Sin embargo, los sistemas de atención de la salud en los países de ingresos bajos y medianos ya se han reducido y no podrán permitirse estos productos biológicos. Por lo tanto, surge una necesidad urgente de descubrir terapias que puedan ser efectivas para pacientes con infección por SARS-CoV-2. Para este propósito, parece que las terapias dirigidas al huésped que han demostrado ser seguras pueden reutilizarse para tratar las infecciones por COVID-19.

Una de esas clases de fármacos inmunosupresores son los inhibidores de la calcineurina (IC), que se usan ampliamente en la profilaxis de rechazo de trasplantes, la artritis y la psoriasis. Los inhibidores de la calcineurina son una clase de inmunosupresores no citotóxicos que deterioran selectivamente la función de las células T al bloquear la señalización de NFAT y la producción de citocinas aguas abajo. La ciclosporina (CSA), el tacrolimus (FK506) y el sirolimus (SRL-RAD) son diferentes formas de CI. CSA tiene un perfil de mielotoxicidad débil y, por lo tanto, evita el principal efecto secundario de la neutropenia que ocurre con la mayoría de los inmunosupresores y, por lo tanto, confiere un riesgo de sepsis. Además de las propiedades inmunosupresoras, el CSA también ha demostrado tener efectos antivirales directos al inhibir la replicación de los coronavirus. Sin embargo, los ratones infectados con LCMV y tratados con FK506 tienen células T funcionalmente deterioradas, lo que conduce a la acumulación de macrófagos en el hígado y organiza aún más la producción de citocinas inflamatorias como TNFα e IL6. Por lo tanto, si se cronometra adecuadamente en pacientes después de la exposición al virus, CSA podría servir como un inhibidor de amplio espectro para controlar la infección por SARS-CoV-2 y disminuir la magnitud de la liberación de citocinas. El monitoreo cuidadoso de la dosis y el momento de la inmunosupresión son extremadamente importantes. Este medicamento proporciona un punto de intervención ideal, es decir, en pacientes que acuden a la sala de emergencias para ingresar, pero no requieren ingreso en la UCI en un momento en que ya han preparado el sistema inmunitario adquirido, en contraste con los huéspedes inmunológicamente ingenuos, porque La administración de inmunosupresión CI antes de la infección puede ser perjudicial. Finalmente, en contraste con el tratamiento de COVID-19 con productos biológicos, CSA y tacrolimus son medicamentos genéricos disponibles en el mercado que serán escalables en países de bajos y medianos ingresos.

COVID-19 plantea un mayor riesgo para los pacientes con cáncer, especialmente aquellos que se han sometido recientemente a quimioterapia, radioterapia o tratamiento de inmunoterapia. Los estudios han demostrado que una proporción significativa de pacientes con cáncer de pulmón tratados con nivolumab se benefician de tocilizumab en eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario refractarios a los esteroides. Estos pacientes también muestran aumentos significativos en la PCR, que disminuyen con el tratamiento con tocilizumab. Esto muestra no solo la coincidencia de tratamientos que modulan las respuestas inmunitarias disfuncionales del huésped, sino también las posibles complicaciones con la superposición de infecciones por SARS-CoV-2 y las inmunoterapias contra el cáncer.

Los pacientes que responden a la terapia con células T CD19 CAR experimentan SLC, que se maneja bien con tocilizumab, pero también tienen aplasia de células B y se tratan regularmente con terapia de reemplazo de IgG. Como resultado, no podrán montar ninguna respuesta humoral a las infecciones virales. Esto pone a los sobrevivientes de la terapia con células T CAR en un mayor riesgo de complicación con la infección por SARS-Cov-2. Hay ensayos en curso para evaluar el uso de plasma convaleciente como una opción de tratamiento eficaz para estos pacientes. Dado que el SRC es una ocurrencia común en pacientes con cáncer después del tratamiento con células T CAR, los ensayos clínicos en curso con terapia con células T CAR están investigando activamente a los pacientes para detectar viremia y lesiones pulmonares antes de inscribirlos en los ensayos. Esto es importante porque las comorbilidades de CRS debido a la terapia con células T CAR y los síntomas similares a HLH debido a la infección por SARS-CoV 2 podrían ser fatales.

Conclusión

A medida que continúa la pandemia mundial de COVID-19, es importante que tengamos terapias efectivas y concretas que puedan salvar vidas. El tratamiento de pacientes con CSA y otros medicamentos reutilizados tiene el potencial de disminuir el SLC e inhibir la replicación viral. Dichos tratamientos tienen el potencial de mejorar la carga global en las instalaciones de cuidados intensivos y también potencialmente reducir el R0 a menos de 1. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de avanzar en los protocolos experimentales para detener la propagación de infecciones por SARS-CoV-2.

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