Nitazoxanida

La Nitazoxanida fue aprobado en 2005 en Estados Unidos para el tratamiento de la diarrea causada por Giardia lamblia o Cryptosporidium parvum. (1) Pertenece al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). (2)

La Nitazoxanida y su metabolito activo, la Tizoxanida han demostrado tener potente actividad in vitro contra el SARS CoV-2 y MERS CoV en células Vero E6 con una EC50 de 2.12 μM y 0,92 μM, respectivamente. También muestra amplio espectro de actividad antiviral in vitro contra la influenza, el virus sincitial respiratorio (RSV, Respiratory syncytial virus), parainfluenza, rotavirus, norovirus, y los virus de Hepatitis B y C. (2,3)

Se cree que la actividad antiviral de amplio espectro se debe al hecho de que el mecanismo de acción se basa en la interferencia con las vías de regulación del huésped involucradas en la replicación viral, en lugar de vías específicas del virus. La Nitazoxanida regula el mecanismo antiviral innato mediante una amplificación de la detección del ARN citoplasmático y vías de IFN tipo I. Este fármaco interfiere con la infección viral al aumentar los mecanismos precisos del huésped, a los que los virus se dirigen para evitar defensas celulares del mismo. Debido a su actividad antiviral de amplio espectro, la Nitazoxanida está siendo investigada en ensayos clínicos para el tratamiento de influenza y otras infecciones respiratorias agudas. A pesar de que la actividad in vitro de Nitazoxanida contra el SARS-CoV-2 es alentadora, son necesarios más datos para determinar su papel en el tratamiento de COVID-19. (2)

En el caso de la influenza, la Nitazoxanida inhibe la función de la proteína del retículo endoplasmático ERp57, por un bloqueo selectivo de la maduración de la hemaglutinina viral en la etapa previa a la resistencia de la digestión de la endoglicosidasa H, evitando el transporte de la hemaglutina intracelular y la inserción a la membrana del plasma del huésped, una etapa esencial para el transporte post-translacional desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi. Estudios han mostrado que la Tizoxanida inhibe la maduración de la proteína 7 viral (VP7) del rotavirus, una glicoproteína del exterior del virus, y una de las 6 glicoproteínas estructurales involucradas en la replicación viral. También altera la formación del viroplasma e interfiere con la morfogénesis del NTZ viral, lo cual potencia la producción de interferones tipo 1 luego de la infección viral. Esto puede contribuir a las propiedades antivirales observadas en estudios pre-clínicos. (3)

Dosis y administración propuestas para COVID-19

Las dosis utilizadas en los estudios clínicos citados más adelante son las siguientes:
• Nitazoxanida 500 mg dos veces por día, vía oral con comidas, por 6 días. (6,7)
• Nitazoxanida 600mg dos veces por día por 7 días. (8)
• Nitazoxanida 600 mg vía oral, dos veces por día, por 6 semanas (9,10)
• Hidroxicloroquina 400 mg vía oral cada 12 horas por dos días y luego 200 mg vía oral cada 12 horas por 4 días + Nitazoxanida 500mg vía oral cada 6 horas por 6 días. (12)

Precauciones y advertencias (1)

• General: la farmacocinética de nitazoxanida en pacientes con función renal o hepática com-prometida no han sido estudiados. Por lo tanto, la nitazoxanida debe administrarse con pre-caución a pacientes con enfermedad hepática y biliar, a pacientes con enfermedad renal y a pacientes con combinación renal y enfermedad hepática
• Tizoxanida debe tomarse con alimentos.
• La tizoxanida está altamente unida a las proteínas plasmáticas (> 99.9%). Por lo tanto, se de-be tener precaución cuando administrar nitazoxanida simultáneamente con otros fármacos al-tamente unidos a proteínas plasmáticas con estrecho índices terapéuticos, ya que puede pro-ducirse competencia por los sitios de unión (por ejemplo, warfarina).
• Carcinogénesis, mutagénesis, y deterioro de la fertilidad: o se han realizado estudios de car-cinogenicidad a largo plazo. La nitazoxanida no fue genotóxica en el ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino (CHO) o el ensayo de micronúcleos de ratón. La nitazoxanida fue genotóxica en una cepa de prueba (TA 100) en Ames ensayo de mutación bacteriana. La nitazoxanida no afectó negativamente la fertilidad masculina o fe-menina en la rata a 2400 mg / kg / día (aproximadamente 20 veces la dosis clínica para adul-tos ajustada para el área de superficie corporal).
• Embarazo: categoría B: se han realizado estudios de reproducción a dosis de hasta 3200 mg / kg / día en ratas y 100 mg / kg / día en conejos (aproximadamente 2 veces la dosis clínica pa-ra adultos ajustada para el área de superficie) y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a la nitazoxanida. Sin embargo, no hay suficientes y estudios bien controlados en mujeres embarazadas.
• Madres lactantes: No se sabe si la nitazoxanida se excreta en la leche humana. Se debe tener precaución cuando se administra nitazoxanida a una mujer lactante.
• Uso pediátrico: no debe utilizarse en pacientes pediátricos de 11 años o menos.
• Uso geriátrico: los estudios clínicos de Nitazoxanida no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal o hepática.
• Pacientes infectados por el VIH o inmunodeficientes: Nitazoxanida no se han estudiado para el tratamiento de la diarrea causada por Giardia lamblia en pacientes infectados por el VIH o inmunodeficientes. Nitazoxanida no ha demostrado ser superior al placebo para el trata-miento de la diarrea causada por Cryptosporidium parvum en pacientes infectados por el VIH o inmunodeficientes.

Eventos adversos (1)

• Dolor abdominal, diarrea, dolor de cabeza, y náuseas.
• Cuerpo en general: astenia, fiebre, dolor, reacción alérgica, dolor pélvico, dolor de espalda, escalofríos, escalofríos y fiebre, gripe síndrome.
• Sistema nervioso: mareos, somnolencia, insomnio, temblor, hiperestesia.
• Sistema digestivo: vómitos, dispepsia, anorexia, flatulencia, estreñimiento, boca seca, sed.
• Sistema urogenital: orina decolorada, disuria, amenorrea, metrorragia, dolor renal, edema la-bial.
• Metabólico y Nutrición: SGPT aumentado.
• Sistemas hemáticos y linfáticos: anemia, leucocitosis.
• Piel: erupción cutánea, prurito.
• Sentidos especiales: decoloración ocular, dolor de oído.
• Sistema respiratorio: epistaxis, enfermedad pulmonar, faringitis.
• Sistema cardiovascular: taquicardia, síncope, hipertensión.
• Sistema muscular: mialgia, calambres en las piernas, fractura ósea espontánea

Estudios clínicos con COVID-19

• The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment (5)

• Ivermectin and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19 (6)

• Hydroxychloroquine and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19 (7)

• Efficacy and Safety of Nitazoxanide for the Treatment of Hospitalized Patients With Mod-erate COVID-19 (8)

• Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Nitazoxanide (NTZ) for Pre- or Post Exposure Prophylaxis of COVID-19 and Other Viral Respiratory Illnesses (VRI) in Healthcare Work-ers (9)

• Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Nitazoxanide (NTZ) for Post-Exposure Prophy-laxis of COVID-19 and Other Viral Respiratory Illnesses in Elderly Residents of Long-Term Care Facilities (LTCF) (10)

• A Real-life Experience on Treatment of Patients With COVID 19 (11)

• Hydroxychloroquine vs Nitazoxanide in Patients With COVID-19 (12)

(1) Inserto Alinia. Food and Drug Administration. 2005. Disponible en:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/021818lbl.pdf

(2) Serap ŞİMŞEK YAVUZ; Serhat ÜNAL. Antiviral treatment of COVID-19. 21 de Abril del 2020. Turk J Med Sci. 50(SI-1):611-619. doi: 10.3906/sag-2004-145.

(3) Gamiño-Arroyo AE et.al. Efficacy and Safety of Nitazoxanide in Addition to Standard of Care for the Treatment of Severe Acute Respiratory Illness. 13 de Noviembre del 2019. Clin Infect Dis.;69(11):1903-1911. doi: 10.1093/cid/ciz100.

(4) The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351347?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=1

(5) Ivermectin and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360356?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=2

(6) Hydroxychloroquine and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04361318?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=3

(7) Efficacy and Safety of Nitazoxanide for the Treatment of Hospitalized Patients With Mod-erate COVID-19. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04348409?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=4

(8) Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Nitazoxanide (NTZ) for Pre- or Post Exposure Prophylaxis of COVID-19 and Other Viral Respiratory Illnesses (VRI) in Healthcare Work-ers. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04359680?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=5

(9) Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Nitazoxanide (NTZ) for Post-Exposure Prophy-laxis of COVID-19 and Other Viral Respiratory Illnesses in Elderly Residents of Long-Term Care Facilities (LTCF). Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04343248?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=6

(10) A Real-life Experience on Treatment of Patients With COVID 19. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345419?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=7

(11) Hydroxychloroquine vs Nitazoxanide in Patients With COVID-19. Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04341493?term=nitazoxanide&cond=COVID&draw=2&rank=8