COVID-19: resumen de la enfermedad y recomendaciones terapéuticas

Enfermedad

COVID-19 es el tercer brote epidémico de neumonía por coronavirus en lo que va de este siglo, causado por el coronavirus SARS-CoV-2, siendo los brotes anteriores SARS (2003) causado por el virus SARS-CoV y MERS, causado por el virus MERS-CoV (2014).
La acción coordinada de la OMS y la respuesta internacional permitieron contener rápidamente la epidemia de SARS 2003, al igual que la de MERS. En el caso de COVID19 no fue posible contener el brote surgido a fines de diciembre de 2019, declarándose una pandemia el 11 de marzo.

La enfermedad apareció sobre fines de noviembre o comienzos de diciembre de 2019. Al momento de comunicar la aparición del brote, el 31 de diciembre, existían al menos 266 casos diagnosticados.

Al día de hoy el virus SARS-CoV-2 ha infectado a un número no especificado de personas con 2.4 millones de casos confirmados en más de 200 países, 100.000 de los cuales son en Lartinoamérica.

Diagnóstico

La enfermedad COVID-19 se diagnostica mediante RT-PCR (retro-transcriptasa + reacción en cadena de la polimerasa, en tiempo real).

En ausencia de RT-PCR puede sospecharse el diagnóstico cuando existe antecedente epidemiológico y al menos dos de los síntomas leves.

En presencia de síntomas moderados o graves, tales como síndrome respiratorio agudo severo que requiere hospitalización, oxigenoterapia y tratamiento de soporte, con al menos dos de las alteraciones biológicas conocidas tales como el dimero-d aumentado, linfocitopenia, aumento de ferritina, etc.

El diagnóstico serológico es de introducción muy reciente y se utiliza en la evaluación de la inmunidad y en estudios epidemiológicos. En el diagnóstico tiene un 60 a 70% de sensibilidad.
La sensibilidad del test no es de un 100% y debe considerarse falso negativo cuando hay antecedente epidemiológico y síntomas clínicos.

Existen múltiples kits diagnósticos basados en la metodología RT-PCR, los cuales en general no han sido comparados entre sí, habiendo sido aprobados con autorizaciones de emergencia.

Debido a que la cantidad de tests disponibles es limitada o muy limitada, cada país emplea criterios distintos para su administración. El test no se administra de forma universal. Por esta razón, se desconoce el número de personas infectadas por el virus. Sólo se registra el número de personas que han tenido resultado positivo mediante RTPCR para SARS-CoV-2.

En este momento no es posible conocer el número de personas infectadas por el virus; solamente se informan los casos positivos mediante RT-PCR. Al 18 de abril de 2020 se han informado 2.331.000 casos positivos confirmados.

Debido al sesgo introducido por los distintos criterios para la aplicación del test no es posible establecer indicadores epidemiológicos de incidencia, severidad o mortalidad.
Los porcentajes mencionados a continuación se basan en el número de resultados RT-
PCR positivos para SARS-CoV-2

Clínica

El 25% de los pacientes positivos son asintomáticos. En la población general no testeada el porcentaje de infectados asintomáticos no se ha establecido.

El 55% de los pacientes positivos presenta síntomas leves (fiebre, tos seca o con esputo, pérdida del olfato, diarrea, dolor faríngeo, cefalea, náuseas vómitos, dolor articular, congestión nasal, conjuntivitis. También pueden tener neumonitis leve en la radiología o tomografía de tórax.

El 15% de los de los pacientes positivos presenta síntomas moderados. La fiebre se asocia con disnea severa, dificultad respiratoria, taquipnea (> 30 respiraciones / min) e hipoxia (SpO2 <90% en el aire ambiente). En niños puede ocurrir cianosis. En esta definición, el diagnóstico es clínico, y las imágenes radiológicas se usan para excluir complicaciones. Estos pacientes requieren hospitalización durante la fase aguda de la enfermedad.

En el 5% de los casos se presenta enfermedad crítica: insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunción orgánica múltiple o falla multiorgánica. Estos pacientes requieren hospitalización, y más de la mitad requiere cuidado intensivo y asistencia respiratoria mecánica.
https://coronavirus.jhu.edu/map.html

Este 5% representa el grupo más desafiante en el tratamiento de la enfermedad. El 50% de estos pacientes mueren debido a distrés respiratorio agudo, sepsis, falla multisistémica, shock y otras causas. Los pacientes que no mueren en general quedan con secuelas importantes.

Patología

En este momento, se considera que el cuadro patológico de los pacientes con COVID19 moderado a severo está dominado por las siguientes alteraciones:

• Respuesta Inmunológica y síndrome de activación macrofágica
• Trombosis
• Daño pulmonar (distrés respiratorio agudo), renal, hepático, cardiovacular y eventualmen-te multiorgánico
• Sepsis

1) Respuesta inmunológica
Durante los meses de febrero/marzo 2020 pudo observarse que los pacientes infectados con Covid-19 moderado a severo presentan datos clínicos y de laboratorio compatibles con el síndrome de Activación Macrofágica o tormenta de citoquinas.

En la fisiopatología del síndrome de activación macrofágica se observa:
• Proliferación incontrolada de las células T.
• Activación excesiva de los macrófagos.
• Hipersecreción de citoquinas proinflamatorias, interleuquina (IL) IL-1β, IL-6, interferón y factor de necrosis tumoral α (TNFα).

Todas estas alteraciones fueron descriptas en pacientes con formas graves de infecciones por SARS-CoV-2.

El aumento de la FERRTINA predice el síndrome de activación macrofágica y la aparición de esta respuesta inmune exagerada.
No existe un tratamiento específico para la respuesta inmunológica. Se está utilizando experimentalmente hidroxicloroquina, tocilizumab, dexametasona, interferón, remdesivir, ritonavir/lopinavir, metotrexato, etc.

La enoxaparina puede contribuir en este aspecto por sus propiedades anti-IL6.

2) Trombosis
Acompañando a la respuesta macrofágica descontrolada, se encuentra en estos pacientes una activación patológica de la trombina, observándose episodios trombóticos que van desde isquemia periférica y tromboembolismo pulmonar hasta coagulación intravascular diseminada (CID). Estas complicaciones fueron la causa de muerte en muchos de estos enfermos. El parámetro de laboratorio más apropiado para reconocer este estado trombofílico es el DIMERO D elevado, por lo cual se sugiere su medición en todos los pacientes hospitalizados.

El concepto de inmuno-trombosis describe la interacción entre el sistema inmune y el sistema de coagulación como respuesta a la infección. Cuando se activan estos mecanismos, como consecuencia de una infección sistémica, se produce el cuadro de coagulación intravascular diseminada (CID), caracterizada por la presencia de depósitos masivos de fibrina en la circulación, lo que conlleva daño orgánico y empeora el pronóstico de los pacientes. Diversos estudios han demostrado un nexo entre la severidad de la coagulopatía, la disfunción orgánica y la mortalidad en pacientes con sepsis.

La trombosis y la coagulación intravascular diseminada pueden prevenirse mediante el empleo de heparinas de bajo peso molecular como enoxaparina y antagonistas directos como Apixaban.

Las heparinas, incluyendo la enoxaparina, tiene propiedades antiinflamatorias incluyendo la inhibición de IL6 y del sistema de activación macrofágica. De este modo, las heparinas ayudan a corregir la respuesta trombótica y la respuesta inmune causada por la infección por SARS-CoV-2.

Las heparinas, especialmente las de bajo peso molecular como enoxaparina, figuran hoy día en la primera línea de tratamiento de COVID-19, en todos los protocolos y guias terapéuticas incluyendo la guía que utiliza la OMS, que reproduce la del Grupo de Trabajo sobre Hemostasia de la Sociedad Suiza de Hematología que reproducimos más abajo. La OMS recomienda el empleo de heparina subcutánea desde fines de enero.

La enoxaparina puede tener indicación en un 5 a 10% de los pacientes COVID-19, durante un período limitado.
La tromboprofilaxis reduce la formación de trombos y puede evitar la coagulación intravascular diseminada. Aunque la tromboprofilaxis reduce la mortalidad, no evita las secuelas y no resuelve la totalidad del cuadro clínico.

El empleo de heparina en los pacientes con COVIS19 severo es una recomendación clara del Consenso de Expertos de Shanghai http://rs.yiigle.com/m/yufabiao/1183266 .htm

3) Daño pulmonar

Las autopsias a pacientes fallecidos por COVID19 realizadas en China, Italia y Estados Unidos muestra resultados similares.

https://jcp.bmj.com/content/early/2020/04/01/jclinpath-2020-206522

https://www.nature.com/articles/s41379-020-0536-x

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.06.20050575v1

Según los resultados, macroscópicamente los pulmones aparecen aumentados de peso, con consistencia aumentada, manchados con áreas hiperémicas/hemorrágicas alternando con áreas rosadas.

Histológicamente, algunas áreas son severamente enfisematosas, con vasos sanguíneos muy dilatados, presencia de trombos y microtrombos. En muchos casos, el daño alveolar difuso es evidente, con descamación de neumocitos, formación de membranas hialinas, células multinucleadas y un exudado fibrótico intra-alveolar.

El daño pulmonar produce disnea, que puede evolucionar a hipoxemia refractaria a la asistencia respiratoria mecánica con PEEP y shock.

No existe un tratamiento específico para el daño pulmonar. La enoxaparina puede prevenir el daño pulmonar de causa trombótica. La asistencia respiratoria mecánica es un tratamiento de sostén. El período durante el cual el paciente puede requerir asistencia respiratoria mecánica es muy variable y puede superar los 20 días.

La asistencia respiratoria requiere el empleo de fármacos sedativos tales como MIDAZOLAM y FENTANILO que se emplean por vía intravenosa o mediante bomba de infusión, y fármacos curarizantes como PANCURONIO o ROCURONIO.

Los chinos han empleado interferón beta inhalatorio en pacientes con ventilación asistida, al parecer sin resultado en las fases avanzadas de la enfermedad.

4) Sepsis
La respuesta inmune desregulada también tiene una etapa de supresión inmune que sigue a la fase proinflamatoria. Se caracteriza por reducción sustancial de los linfocitos periféricos, principalmente células T CD4 y CD8 y se asocia con un alto riesgo de desarrollar infección bacteriana secundaria.
https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930920-X
Esta condición, conocida como linfopenia, también se encontró en influenza severa y otras infecciones virales respiratorias. Se ha demostrado que la linfopenia se correlaciona con la gravedad de COVID-19. El mecanismo subyacente se desconoce. Estudios previos han demostrado que las partículas virales similares al SARS y el ARN del SARS-CoV fueron detectados en linfocitos T aislados de muestra de sangre, bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide de varios órganos, sugiriendo que el SARS-CoV podría ser capaz de infectar células T directamente.

El ARN del SARS-CoV-2 también se detectó en muestras de sangre. Por lo tanto, es razonable suponer que, además de la muerte celular inducida por la activación, así como la relacionada con TNF, SARS-CoV-2 podría infectar directamente los linfocitos, particularmente las células T, e iniciar o promover la muerte celular de los linfocitos, que eventualmente conduce a linfopenia y alteración de la respuesta antiviral. Se desconce si los macrófagos alveolares pueden fagocitar la partícula viral.

El tratamiento de la sepsis consiste en antivirales tales como remdesivir, lopinavir/ritonavir, favipiravir, etc. y antibióticos tales como ceftrixona
Para la hidroxicloroquina se plantea una acción moduladora de la inflamación y también antiviral. Ambas acciones han sido demostradas in vitro. Todavía no se dispone de datos confiables provenientes de los estudios clínicos que se están llevando a cabo con HQ.

Prevención primaria del contagio de COVID-19

Además del distanciamiento, el uso de máscaras y el alcohol, se han planteado varias alternativas farmacológicas para prevenir la transmisión.
Existen varios estudios en curso a nivel global para evaluar la prevención primaria del contagio en personal sanitario.

Entre los fármacos que se están estudiando figuran:
-hidroxicloroquina
-remdesivir
-vacuna BCG
-vitamina D
-flavonoides (tales como isoquercitina e isoflavonas)

Estos estudios han comenzado en el mes de abril y no se esperan resultados antes junio.

Recomendaciones de la OMS-OPS

Sugerencias para tromboprofilaxis y monitoreo paraclínico en pacientes con COVID19 hospitalizados

La creciente evidencia de múltiples cohortes retrospectivas indica que los pacientes hospitalizados con COVID-19 pueden sufrir una activación de coagulación excesiva que conduce a un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial (incluidos los vasos de pequeño calibre) y un curso clínico deficiente.

En particular, el nivel de dímero D en el momento del ingreso al hospital es un predictor del riesgo de desarrollar síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), del riesgo de ingreso en cuidados intensivos y del riesgo de muerte.

Un estudio observacional en pacientes con COVID-19 con niveles elevados de dímero D al inicio del estudio mostró que la mortalidad a los 28 días fue menor en los que recibieron heparina que en los que no recibieron. Basado en la literatura disponible y las recomendaciones publicadas de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia https://www.isth.org, de la Sociedad Americana de Hematología https://www.hematology.org/covid-19 y de la Sociedad para la Investigación de Trombosis y Hemostasia http://gth-online.org, el Grupo de Trabajo sobre Hemostasia de la Sociedad Suiza de Hematología propone las siguientes recomendaciones para la tromboprofilaxis farmacológica en pacientes con COVID-19 en el contexto agudo. Las sugerencias se actualizarán periódicamente.

• Todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 deben recibir tromboprofilaxis farmacológica de acuerdo con una estratificación de riesgo, a menos que esté contraindicado.
• En pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 ml / min, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) debe administrarse de acuerdo con la información de prescripción. Se debe considerar un aumento de la dosis en pacientes con sobrepeso (> 100 kg).
• En pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml / min, debe administrarse heparina no fraccionada por vía subcutánea dos veces o tres veces al día o por vía intravenosa o se debe administrar de acuerdo con la información de prescripción. Se debe considerar un aumento de la dosis en pacientes con sobrepeso (> 100 kg).
• La actividad anti-Xa debe monitorearse cuando se indique (p. ej., evidencia de disfunción renal).
• La antitrombina no necesita ser monitoreada pero esto podría ser considerado de forma individual en casos de coagulación intravascular diseminada o coagulopatía inducida por sepsis o resistencia a la heparina.
• Sugerimos monitorear regularmente el tiempo de protrombina, dinero-D, fibrinógeno, recuento de plaquetas, lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina y alanina aminotransferasa (ALT) (diariamente o al menos 2−3 veces por semana).
• En pacientes en cuidados intensivos con un gran aumento de dinero D, inflamación severa o signos de disfunción hepática o renal o insuficiencia respiratoria inminente, deben considerarse dosis intermedia o terapéutica de HBPM o UHF, de acuerdo con el riesgo de sangrado.
• La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) debe ser considerada en pacientes con fluctuaciones en recuento de plaquetas o signos de resistencia a la heparina.