El Tocilizumab es un agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, arteritis de células gigantes (ACG), artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA), artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), y el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) asociado al tratamiento con CART. Fue aprobado por la FDA en el año 2013. (2)

Recientemente, Tocilizumab se ha convertido en una de los opciones terapéuticas off-label para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas (SLC). Este síndrome se caracteriza por la liberación descontrolada de citoquinas, desencadenando la activación del sistema inmune y la producción de citoquinas y quimioquinas. Se ha visto que en una proporción de pacientes hospitalizados con problemas respiratorios debido a COVID-19, desarrolla características clínicas y de laboratorio similares a SLC (incluyendo fiebre alta, fatiga intensa y mialgia, y marcadores inflamatorios séricos elevados de proteína C reactiva, ferritina, e IL-6). Esto ha llevado a los científicos a plantear la hipótesis de que la inhibición de la inflamación mediante el tratamiento con Tocilizumab podría ser clínicamente efectiva para el tratamiento de esta patología. A raíz de esta hipótesis se han diseñado diversos estudios clínicos.(3)

Estudios clínicos

Los estudios clínicos en curso, planificado y culminados de Tocilizumab con COVID-19 se encuentran disponibles en el siguiente link:

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid19&term=tocilizumab&cntry=&state=&city=&dist=

Campochiaro y colaboradores mostraron los primeros resultados clínicos con Tocilizumab en COVID-19.(4) En este estudio retrospectivo en pacientes con COVID-19 grave con características hiperinflamatorias y no ingresados a unidad de cuidados intensivos, los 32 pacientes tratados con Tocilizumab por vía intravenosa y tratamiento estándar fueron comparados con los 33 pacientes tratados solamente con tratamiento estándar. Se evaluó la seguridad y eficacia durante 28 días. Durante el seguimiento de 28 días, el 69% de los pacientes con Tocilizumab experimentaron una mejoría clínica, en comparación con el 61% de los pacientes con tratamiento estándar (p = 0,61). La mortalidad fue del 15% en el grupo de Tocilizumab y de 33% en el grupo de tratamiento estándar (p = 0.15). Este resultado permitió concluir que, en el día 28, la mejoría clínica y la mortalidad no fueron estadísticamente diferentes entre Tocilizumab y pacientes con tratamiento estándar. (4)

Posteriormente, Somers y colaboradores realizaron un estudio clínico unicéntrico controlado con placebo en 154 pacientes con COVID-19 que requerían ventilación mecánica.(5) El objetivo primario fue la probabilidad de supervivencia post-intubación, y los análisis secundarios incluyeron una escala ordinal de gravedad de la enfermedad integrando sobreinfecciones. La mediana de seguimiento fue 47 días (rango 28-67). El tratamiento con Tocilizumab se asoció con una reducción del 45% en el riesgo de muerte y con mejor resultado en la escala ordinal respecto al grupo control. Aunque Tocilizumab se asoció con una mayor proporción de pacientes con sobreinfección (54% vs. 26%; p <0.001), no hubo diferencia a los 28 días en la tasa de mortalidad entre los pacientes tratados con Tocilizumab con sobreinfección vs. los pacientes sin sobreinfección (22% vs. 15%; p = 0,42). Los autores concluyeron que en esta cohorte de pacientes con Covid-19 ventilados mecánicamente, el Tocilizumab se asoció con una menor mortalidad a pesar de la mayor incidencia de sobreinfección. (5)

Rossotti y colaboradores realizaron un estudio unicéntrico, controlado y retrospectivo, incluyendo pacientes hospitalizados con COVID-19 severo que recibieron 31 días de tratamiento con Tocilizumab.(6) Un total de 172 pacientes fueron incluidos en el estudio, 74 de los cuales pertenecieron al grupo de tratamiento con Tocilizumab y el resto al grupo control. Los resultados permitieron observar que el tratamiento con este monoclonal se asoció con una supervivencia mayor en comparación con el grupo control, pero con una estadía hospitalaria más larga debido a los eventos adversos, respiratorios e infecciosos. Este estudio confirma la efectividad potencial de Tocilizumab en COVID-19, especialmente en pacientes críticos. (6)

Dosis y administración

Para las indicaciones aprobadas para este producto en FDA, la dosis y administración puede visualizarse aquí:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125276s129,125472s042lbl.pdf

Para COVID-19, la dosis utilizada en los estudios clínicos mencionados anteriormente fue:
• 400 mg por vía intravenosa. La segunda dosis de 400mg fue administrada 24 horas después, en caso de empeoramiento de los síntomas respiratorios. (4)

• 8 mg/kg con unan dosis máxima de 800 mg. (5,6)

Precauciones y advertencias (2)

• Infecciones graves: de acuerdo a la información del producto aprobada por FDA, no se recomienda administrar el producto durante una infección activa, incluidas las infecciones localizadas. Si se desarrolla una infección grave, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta que la infección esté controlada.

• Perforación gastrointestinal: se debe utilizar con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo.

• Hepatotoxicidad: se debe monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de daño hepático, y modificar o suspender el tratamiento si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran o si se desarrollan signos y síntomas clínicos de enfermedad hepática.

• Controles de laboratorio: se recomiendan controles periódicos debido a las posibles consecuencias de los cambios relacionados con el tratamiento en neutrófilos, plaquetas, lípidos y pruebas de función hepática.

• Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y muerte.

• Vacunas vivas: se recomienda utilizar su uso concomitante.

Eventos adversos (2)

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con Tocilizumab en monoterapia o en combinación fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT. Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.
Dentro de los riesgos del uso de este medicamento también se encuentran el posible desarrollo de infecciones serias como tuberculosis, infecciones fúngicas, bacterianas y virales.

Link a información del producto de FDA:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125276s129,125472s042lbl.pdf

Referencias

(1) Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2. AEMPS. 2020. Disponble en:
https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acerca-del-covid%e2%80%9119/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-la-infeccion-respiratoria-por-sars-cov-2/.

(2) Inserto Actemra. Food and Drug Administration (FDA). 2020. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125276s129,125472s042lbl.pdf

(3) https://megalabs.global/tocilizumab-covid-19/

(4) Campochiaro C., et. al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: a singlecentre retrospective cohort study. Mayo 2020. European Federation of Internal Medi-cine. 0953-6205/ © 2020. Disponible en:
https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.05.021

(5) Emily C Somers, et. al., Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19, Clinical Infectious Diseases, ciaa954, Disponible en:
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954

(6) Rossotti R., et. al. Safety and efficacy of anti-il6-receptor tocilizumab use in severe and crit-ical patients affected by coronavirus disease 2019: a comparative analysis. Julio 2020. Jour-nal of Infection. Disponible en:
https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.07.008