Una investigación del Instituto Babraham ha desarrollado un método que permite rebobinar el reloj biológico celular unos 30 años según las mediciones moleculares, mucho más tiempo que los métodos de reprogramación anteriores. Esta investigación, aunque se encuentra en una fase inicial, podría llegar a tener implicaciones para la medicina regenerativa, sobre todo si puede reproducirse en otros tipos de células.

¿Qué es la medicina regenerativa?

A medida que envejecemos, la capacidad de funcionamiento de nuestras células disminuye y el genoma acumula marcas de envejecimiento. La biología regenerativa pretende reparar o sustituir las células, incluidas las viejas. Una de las herramientas más importantes de la biología regenerativa es nuestra capacidad para crear células madre «inducidas». El proceso es el resultado de varios pasos, cada uno de los cuales borra algunas de las marcas que hacen que las células estén especializadas. En teoría, estas células madre tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula, pero los científicos aún no son capaces de recrear de forma fiable las condiciones para re-diferenciar las células madre en todos los tipos de células.

Volver atrás en el tiempo

El nuevo método, basado en la técnica ganadora del Premio Nobel que los científicos utilizan para fabricar células madre, supera el problema de borrar por completo la identidad celular deteniendo la reprogramación en parte del proceso. Esto permitió a los investigadores encontrar el equilibrio preciso entre la reprogramación de las células, haciéndolas biológicamente más jóvenes, y la posibilidad de recuperar su función celular especializada.

En 2007, Shinya Yamanaka fue el primer científico en convertir células normales, que tienen una función específica, en células madre que tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula. El proceso completo de reprogramación de las células madre dura unos 50 días y utiliza cuatro moléculas clave denominadas factores Yamanaka. El nuevo método, denominado «reprogramación transitoria en fase de maduración», expone las células a los factores Yamanaka durante sólo 13 días. En ese momento, se eliminan los cambios relacionados con la edad y las células pierden temporalmente su identidad. Se da tiempo a las células parcialmente reprogramadas para que crezcan en condiciones normales, con el fin de observar si su función específica de células de la piel regresaba. El análisis del genoma mostró que las células habían recuperado los marcadores característicos de las células de la piel (fibroblastos), y esto se confirmó al observar la producción de colágeno en las células reprogramadas.

La edad no es sólo un número

Para demostrar que las células habían rejuvenecido, los investigadores buscaron cambios en las características del envejecimiento. Como explica el Dr. Diljeet Gill, postdoctorado en el laboratorio de Wolf Reik en el Instituto, quien realizó el trabajo como estudiante de doctorado: «Nuestra comprensión del envejecimiento a nivel molecular ha progresado en la última década, dando lugar a técnicas que permiten a los investigadores medir los cambios biológicos relacionados con la edad en las células humanas. Pudimos aplicar esto a nuestro experimento para determinar el grado de reprogramación que lograba nuestro nuevo método».

Los investigadores analizaron múltiples medidas de la edad celular. La primera es el reloj epigenético, donde las etiquetas químicas presentes en todo el genoma indican la edad. La segunda es el transcriptoma, todas las lecturas de genes producidas por la célula. Según estas dos medidas, las células reprogramadas coincidían con el perfil de células 30 años más jóvenes en comparación con los conjuntos de datos de referencia.

Las posibles aplicaciones de esta técnica dependen de que las células no sólo parezcan más jóvenes, sino que también funcionen como tales. Los fibroblastos producen colágeno, una molécula que se encuentra en los huesos, los tendones de la piel y los ligamentos, y que ayuda a dar estructura a los tejidos y a curar las heridas. Los fibroblastos rejuvenecidos produjeron más proteínas de colágeno en comparación con las células de control que no se sometieron al proceso de reprogramación. Los fibroblastos también se desplazan a las zonas que necesitan ser reparadas. Los investigadores probaron las células parcialmente rejuvenecidas creando un corte artificial en una capa de células en una placa. Comprobaron que los fibroblastos tratados se desplazaban hacia el hueco más rápidamente que las células más antiguas. Se trata de una señal prometedora de que algún día esta investigación podría utilizarse para crear células que curen mejor las heridas.

En el futuro, esta investigación también podría abrir otras posibilidades terapéuticas; los investigadores observaron que su método también tenía efecto sobre otros genes vinculados a enfermedades y síntomas relacionados con la edad. El gen APBA2, asociado a la enfermedad de Alzheimer, y el gen MAF, que desempeña un rol en el desarrollo de cataratas, mostraron cambios hacia niveles de transcripción juveniles.

El mecanismo que subyace a la reprogramación transitoria aún no se conoce del todo, y es la siguiente pieza del rompecabezas que hay que explorar. Los investigadores especulan con la posibilidad de que áreas clave del genoma implicadas en la conformación de la identidad celular escapen al proceso de reprogramación.

Diljeet concluyó: «Nuestros resultados representan un gran paso adelante en nuestra comprensión de la reprogramación celular. Hemos demostrado que las células pueden rejuvenecerse sin perder su función y que el rejuvenecimiento busca restaurar alguna función de las células viejas. El hecho de que también hayamos observado una inversión de los indicadores de envejecimiento en genes asociados a enfermedades es especialmente prometedor para el futuro de este trabajo».

El profesor Wolf Reik, jefe de grupo del programa de investigación sobre epigenética, que se ha trasladado recientemente a dirigir el Instituto Altos Labs de Cambridge, dijo: «Este trabajo tiene implicaciones muy emocionantes. Con el tiempo, podremos identificar los genes que rejuvenecen sin reprogramarse y dirigirnos específicamente a ellos para reducir los efectos del envejecimiento. Este enfoque es prometedor para realizar valiosos descubrimientos que podrían abrir un sorprendente horizonte terapéutico.»

Referencia:
Diljeet Gill, Aled Parry, Fátima Santos, Hanneke Okkenhaug, Christopher D Todd, Irene Hernando-Herraez, Thomas M Stubbs, Inês Milagre, Wolf Reik. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. eLife, 2022; 11
DOI: 10.7554/eLife.71624
Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35390271/

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