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En el marco del Latam Virtual Summit: Inmunidad Eje Terapéutico del Siglo XXI, contamos con la participación del Dr. Yves Henrotin, quien abordó el rol de la inflamación en la génesis de la osteoartritis así como los medios diagnósticos y tratamientos para su encare actual.

Definimos la Osteoartritis (OA) según Osteoarthritis Research Society International (OARSI) como el trastorno musculoesquelético más frecuente con 240 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial. Este trastorno lo padecen más mujeres que hombres y las causas son la obesidad, la vejez y los problemas de articulaciones.

La OA es un trastorno que involucra articulaciones móviles caracterizado por stress celular y degradación de la matriz extracelular iniciada por micro o macro traumatismos que activan respuestas desadaptativas que incluyen vías proinflamatorias de inmunidad innata. La enfermedad se manifiesta primero como un reordenamiento molecular y por esto ciertos biomarcadores celulares podrían ser beneficiosos para diagnóstico temprano de la enfermedad. A este reordenamiento celular le siguen alteraciones anatómicas y funcionales que la llevan a ser una enfermedad grave.

La OA se caracteriza por degradación del cartílago en la matriz y desbalance entre los procesos catabólicos y anabólicos por metabolitos y por especies reactivas de oxígeno que degradan la matriz e inducen presencia de proteínas que empeoran el daño celular. Se produce como consecuencia de la destrucción del cartílago, se activa el condrocito y este estrés activa rutas que producen citoquinas proinflamatorias IL 1beta TNF alfa, las cuales constituyen dos de las citoquinas más importantes que activan condrocitos. Luego de la activación pueden diferenciarse 9 fenotipos catabólicos, hipertróficos, senescentes que secretan sustancias angiogénicas y diferentes sustancias que degradan también la matriz, disminuyendo agrecano y colágeno tipo 2.

Los condrocitos de la zona más profunda hipertróficos, puede producir RANKL que activan osteoclastos produciendo remodelación del hueso. Los osteoblastos que provienen de la parte esclerótica del hueso subcondral expresan un fenotipo particular que estimulan la activación ósea y la angiogénesis del cartílago. Esto es importante porque la neo-angiogenesis, induce a la diferenciación hipertrófica del condrocito y mineralización de la matriz extracelular.

Los damage-associated molecular patterns (DAMPs) y otras vías pueden activar células sinoviales y receptores que al activarse producen factores catabólicos y anabólicos que degradan la matriz, activan el condrocito y crean un círculo vicioso lo que lleva a inflamación crónica.

La inflamación crónica está asociada a la progresión de la OA y a la presencia de neutrófilos que son identificados en el líquido sinovial de los pacientes. Las células más importantes en todo el proceso son los macrófagos y las células T. Los Macrófagos 1 (M1) son activados y encargados de extraer los desechos del cartílago para preparar la reparación tisular. Los M1 son activados por citoquinas y a su vez al estar activados también producen citoquinas. Los M2 al activarse secretan citoquinas y factores angiogénicos que estimulan la regeneración del cartílago y son considerado antiinflamatorios. Todo es un proceso dinámico que depende de varios factores. La relación M1/M2 aumentada en el fluido sinovial se correlaciona con la gravedad radiológica que a su vez está relacionada con la progresión de la enfermedad.

En el Estudio ROAD en 1.384 pacientes los autores encuentran relación directa en síndrome metabólico y la incidencia y progresión de la OA. Existe demostrada relación entre la actividad inflamatoria del tejido grasos sobre todo visceral debido a la producción de citoquinas y adipocinas que puede afectar el progreso de la OA. A esto se le suma lo ya conocido en relación con obesidad y el efecto mecánico.

La inflamación crónica y el Inflammaging contribuye a desarrollar enfermedad cardiovascular y en consecuencia un riesgo aumentado de mortalidad. En los pacientes con OA de rodilla aumentan riesgo de morir de diabetes, enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal que en sujetos con OA radiológico. Esto aumenta si el diagnóstico radiológico se da antes de los 40 años. La OA lleva a discapacidad, sedentarismo, y depresión, que son amplificadores del dolor. A su vez el sedentarismo aumenta el riesgo de obesidad.

Tratamientos
Dentro de los tratamientos tenemos

• No farmacológico: se incluyen la educación de los pacientes, terapia física y ocupacional y control de peso. Identificar comorbilidades asociadas y tratarlas es un factor de suma importancia.
• Farmacológico: son conocidos el paracetamol y AINES que se asocian a efectos adversos graves gastrointestinales y cardiovasculares.
• Por encima de todo se ubica la cirugía que estaría indicada para la fase final de la OA.
• En el medio de lo anterior están los tratamientos tópicos. Terapia fría continuada o AINES tópicos.
• Dentro de los tratamientos a largo plazo se ubican los insaponificables (Sysadoa), el condritin, alimentos con cúrcuma, plasma rico en plaquetas.

Lo que está claro es que en la OA hay que limitar el consumo de AINES porque estamos ante una enfermedad progresiva, tienen alto impacto.

La OARSI plantea el tratamiento de acuerdo con el fenotipo del paciente: sin comorbilidades, con comorbilidades gastrointestinales, comorbilidades cardiovasculares, fragilidad, dolor/depresión. Existen seis fenotipos en pacientes con OA. El fenotipo impulsado por sinovitis es importante.

Los AINES tópicos fueron recomendados para OA de rodilla, los AINES orales en pacientes sin comorbilidades y OA de rodilla. No se recomiendan a los otros grupos. Siempre se debe de usar a mínima dosis efectiva y por corto período de tiempo.

Los corticoides no se recomiendan para grupos con dolencias generales y/o depresión. Una alternativa es el tratamiento con Piascledine® 300 que contiene un tercio de palta y 200 mg de soja en fracción insaponificable. Piascledine® es una forma única con método de fabricación exclusiva por lo que no se puede extrapolar a otros productos. Este producto ha sido ampliamente estudiado por ejemplo en cultivos de condrocitos. Los cultivos demostraron luego de 12 días que Piascledine incrementa el agrecano y el TGF Beta factor de crecimiento involucrado en reparación del cartílago y la síntesis de la matriz.
También es un inhibidor de mediadores inflamatorios, como el óxido nítrico y disminuye IL6 en inflamación sistémica, actuando también sobre la enzima que degrada el agrecano.

Maheu et al en un estudio de 162 pacientes con OA de rodilla y cadera de gravedad moderada demostró que luego de un mes de tratamiento con Piascledine® existe una mejora el estado funcional del paciente. Los efectos se incrementan con la duración y después de seis meses la magnitud de los efectos es significativa en comparación con el placebo. Luego de dos meses se vio que continúa la mejoría incluso después de finalizado el tratamiento. Esto habla del efecto remanente de Piascledine®.
En el dolor espontáneo y la discapacidad funcional se vio que el efecto se amplifica con la duración del tratamiento y luego de finalizado el mismo.

Respecto al consumo de AINES se vio que el porcentaje de pacientes que volvieron a consumirlos después de 45 días es menor respecto al grupo tratado con Piascledine®. En un metaanálisis se vio que la dosis de 300 mg de Piascledine® durante seis meses produce un efecto superior al de los AINES en la disminución del dolor sin efectos adversos. Si se compara con glucosamina, condritin o su combinación el efecto de Piascledine® también es mayor.

Maheu et al en 2014 realizó un estudio sobre el efecto del de Piascledine® en la progresión de OA evaluada por rayos X midiendo estrechamiento del espacio interarticular. Este estudio incluyó 400 pacientes de 45 a 75 años con criterios clínicos y radiológicos de OA de cadera que sufrieron dolor por más de un año y con un espacio articular de 1-4 mm, esos pacientes fueron tratados por 3 años con Piascledine® 300.

Al final del estudio no hubo diferencia significativa pero el segundo análisis demostró que el porcentaje de pacientes con progresión luego de los 3 años es mayor en el grupo con placebo que en el grupo con Piascledine® por lo que el producto frena la destrucción del cartílago.
Este metaanálisis resumió todos los EA de Piascledine® y demostró que no tiene más efectos adversos que el placebo.

Piascledine® 300 es una fórmula única con mecanismo de acción bien identificados, el efecto clínico y estructural no se extrapola a otras preparaciones similares y existe fuerte evidencia en cuanto a su eficacia para tratar el dolor y disminuir el consumo de AINES. Tiene un buen perfil de tolerancia lo que permite su administración a largo plazo. Recomendado por la EULAR para el tratamiento de la OA.

Perspectivas – Futuros tratamientos

Anticuerpos monoclonales, IL-1, TNF alfa, esferas que liberan Aines y corticoides, terapia génica, terapia con células madre, micro vesículas o exosomas liberadas por células madre que pueden expresar cualquier contenido inflamatorio.

En el marco del Latam Virtual Summit: Inmunidad Eje Terapéutico del Siglo XXI, contamos con la participa-ción del Dr. Julián Bustin, Médico psiquiatra, quien nos brindó una revisión actual sobre el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el rol de los biomarcadores inflamatorios en el pronóstico.

El trastorno depresivo mayor (TDM) es el trastorno mental más frecuente. El número total de personas que viven con trastorno depresivo en la región de las américas es de 48 millones, y en el mundo de 322 millones. Se ha demostrado que el TDM es la principal causa de pérdida de salud, empeora la evolución otras afecciones médicas y es la principal causa de suicidio. Solamente es diagnosticado y tratado adecuadamente en 1 de cada 5 personas.

Actualmente, se considera que síntomas mixtos, psicóticos, atípicos, catatónicos, entre otros forman parte de una misma enfermedad llamada TDM. Sin embargo, existen distintos tipos de trastornos depresivos, con diferente psicopatología, fisiopatología, curso, evolución y genética.
También se conoce que en la depresión ocurre una tormenta inflamatoria en la que aumentan citoquinas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral) y proteínas de fase aguda (proteína C reactiva (PCR) y fibrinógeno).

• Se ha observado que los niveles de IL-6, fibrinógeno y PCR aumentan con la aparición de síntomas de depresión.
• Por otro lado, los pacientes que no responden al tratamiento con antidepresivos tienen niveles comparables de PCR con pacientes que no reciben tratamiento.
• Incluso, la PCR permite conocer el pronóstico del tratamiento en el TDM: pacientes con niveles bajos de PCR responden bien a escitalopram.

Cuando falla el tratamiento del TDM, se debe evaluar en primera instancia si hay adherencia al tratamiento por parte del paciente, si la mejoría puede verse enmascarada por efectos adversos del tratamiento o si existen comorbilidades y factores psicosociales que condicionan al paciente. Si todo lo anterior no afecta al tratamiento se debe replantear si el diagnóstico es adecuado. Se debe evaluar si la depresión es secundaria a otra enfermedad médica o a un trastorno bipolar. En todos los casos, el diagnóstico de TDM tiene que ser un diagnóstico de descarte.

Entonces, ¿Cuál es la solución en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento?

En 2020, se publicó una guía de consenso de expertos argentinos. Este consenso establece tres opciones frente a un paciente que no responde al tratamiento: sustitución, combinación o potenciación de medicamentos.

• Si no hay respuesta al tratamiento (disminución de los síntomas menor al 25%): Se recomienda sustituir el antidepresivo por otro con un mecanismo de acción diferente.

Dentro de los antidepresivos de primera línea se encuentran: citalopram, escitalopram, sertralina, venlafaxina, vortioxetina y agomelatina.

• Si la respuesta al tratamiento es parcial (disminución de los síntomas entre un 25 y 50 %) o hay remisión parcial (respuesta mayor al 50 %, pero con síntomas subsindrómicos): Se puede optimizar el tratamiento llegando a la dosis máxima del antidepresivo, combinar con otro antidepresivo o potenciar el tratamiento con un medicamento de otra familia.

Las combinaciones que han mostrado mayor eficiencia son la de ISRS (escitalopram o sertralina) o ISRNS (venlafaxina o duloxetina) con mirtazapina, bupropión, trazodona o agomelatina.

En cuanto a la potenciación, la evidencia muestra que aripiprazol es el tratamiento potenciador más eficaz en la depresión resistente al tratamiento. Incluso, se ha demostrado que aripiprazol es más efectivo que la sustitución o combinación. Otro medicamento que se usa en la potenciación es el litio.

A modo de resumen, es fundamental lograr la clasificación de los distintos tipos de depresión y contar con biomarcadores inflamatorios para el pronóstico del tratamiento. Siempre se debe contar con las guías más actualizadas para realizar el tratamiento más eficaz. Las decisiones deben estar basadas en evidencia. Actualmente existen múltiples opciones de tratamiento y casi el 100 % de los pacientes remiten del trastorno depresivo. El Dr. Julian Bustin sostiene que, “lo peor que podemos hacer es perder la esperanza. Siempre existen opciones de tratamiento”.

En el marco del Latam Virtual Summit Inmunidad Eje Terapéutico del Siglo XXI organizado por Megalabs tuvimos el privilegio de contar con la participación en vivo del Dr. Daniel Flores Amargós – Médico Psiquiatra.

Los seres vivos, a lo largo de la historia hemos ido generando un equipamiento de genes que siguen las leyes de la selección natural explicadas por el Darwinismo y el evolucionismo. Estos genes nos protegen de la acción agresiva y peligrosa de los rivales, depredadores y en particular de los microorganismos patógenos.

Con el paso del tiempo el estrés cambió. El principal estrés contemporáneo es el estrés psicosocial, denominado “estrés estéril” que activa el mismo sistema inmune que activaban antes los patógenos. Es interesante hacer un paralelismo entre la Reacción General de Enfermedad (caracterizada por letargia, somnolencia, anorexia, falta de sed y enlentecimiento cognitivo para que la energía metabólica se orientara a la lucha contra los gérmenes) y la depresión (falta de energía, astenia, anhedonia, apragmatismo y enlentecimiento cognitivo).

Se ha revelado que los pacientes con enfermedades inflamatorias tienen una mayor prevalencia de depresión que los que no tienen este tipo de enfermedades. También es sabido que los pacientes tratados por distintas enfermedades con citoquinas o medicamentos proinflamatorios tienen mayor riesgo de desarrollar depresión que los que no son tratados con esos medicamentos.

¿Cuál es el mecanismo por el cuál ocurre la resistencia a los antidepresivos?

Existen dos vías:

1ra Vía:
Existe una primera vía en la que el estrés provoca un elevado nivel del cortisol que desregula el funcionamiento del eje cortico-hipotálamo-hipófiso-adrenal y esto termina en una desensibilización de los receptores para los glucocorticoides que son los antiinflamatorios más potentes que tiene el organismo, así como en la atrofia del hipocampo con una pérdida de células y neuronas.

2da VIA:
Existe una segunda vía de acción negativa de los factores inflamatorios a través de los inflamasomas que son proteínas plasmáticas, provocadas por las células de la medula ósea que actúan en presencia tanto de patógenos como de estresores “estériles”. Los inflamasomas ponen en marcha la cascada de acontecimientos que implican el aumento de las citoquinas y el aumento de los DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns).

Las estadísticas revelan que 1/3 de los pacientes que padecen depresión mayor tienen valores inflamatorios elevados.

La depresión con inflamación sería un subtipo bien definido debido a que los pacientes con antecedentes de depresión que reciben interferón para su tratamiento tienen un 50% de riesgo de desarrollar un trastorno depresivo mayor (TDM) a los tres meses siguientes al inicio del tratamiento.

Se puede afirmar que la inflamación tiene un papel en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, neurológicas, metabólicas y también en las enfermedades psiquiátricas más importantes como la psicosis, los trastornos afectivos mayores, los trastornos por ansiedad importantes y las demencias.

La Vilazodona es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) pero además es un agonista parcial de los receptores 5HT1_A serotoninérgico. Tiene el mismo mecanismo de acción que el ansiolítico Buspirona y es el primer fármaco que combina estas dos acciones simultáneamente. Es bien tolerado, se metabolizada fundamentalmente por el CYP3A4 y, además tiene una acción antinflamatoria superior a la de otros ISRS por lo que sería útil en pacientes adultos mayores. Podría ser especialmente efectivo en las depresiones ansiosas y en las depresiones con marcadores inflamatorios elevados.
Estudios comparativos de Vilazodona vs. Citalopram, Vilazodona vs. Sertralina, Vilazdoona vs. Vortioxetina y vs. Milnaciprán han mostrado una eficacia similar en la respuesta antidepresiva y mejor eficacia para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG).

Este medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de TDM y TAG. Es posible también que pueda ser útil para el tratamiento por estrés post traumático (aunque aún no está aprobado su uso para ello).

La Vilazodona es un nuevo tipo de antidepresivo con un perfil interesante para depresiones ansiosas y tal vez también para pacientes cursando enfermedades inflamatorias con baja actividad proinflamatoria.