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Tanto Pfizer (Estados Unidos) y BioNtech (Alemania) como la empresa estadounidense Moderna usaron este procedimiento para crear sus vacunas, que han llegado a la tercera y última fase de pruebas en humanos en un tiempo récord de ocho meses.
Según las empresas, los resultados preliminares mostraron una eficacia superior al 95%.
Pero, ¿cómo pudieron hacerlo tan rápido? Y, si este proceso es tan eficiente, ¿por qué nadie había logrado fabricar una vacuna de ARN mensajero hasta ahora?

La respuesta está en la evolución de la tecnología y de la investigación científica, según Norbert Pardi, inmunólogo y profesor de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos

Pero también en la necesidad surgida por la pandemia.
«El desarrollo normal de una vacuna puede tardar hasta diez años en condiciones normales. Primero, porque a menudo ni las empresas ni las agencias reguladoras le dan prioridad. En segundo lugar, no siempre hay recursos suficientes. Probar estas vacunas es muy caro, especialmente en la fase 3.», dice Pardi.
«Ahora, debido a la pandemia, todo el mundo quiere hacer las cosas más rápido y hay fondos disponibles. Y ese era el principal obstáculo. El proceso químico de producción de una vacuna no suele llevar mucho tiempo, el 95% del tiempo se dedica a las pruebas», explica.

El método que usa ARNm en las vacunas tampoco surgió de repente. De hecho, empezó a desarrollarse en la década de los noventa pero dio un salto en los últimos 15 años gracias a descubrimientos que lo hicieron, poco a poco, más seguro y eficiente.

El rol del ARN mensajero

El ARN mensajero es una molécula que aparece cuando se copia un tramo de ADN y transporta esta información a la parte de las células donde se fabricarán las proteínas que componen nuestro cuerpo.
Los virus de ARN (como el Sars-Cov-2, los de la gripe común o el dengue, entre otros) usan el mismo mecanismo para infectar una célula humana y producir copias de su propio código genético.
Es así es como se replican en nuestro cuerpo.

La mayoría de las vacunas se hacen con un virus debilitado o un fragmento del mismo para que nuestro sistema inmune produzca anticuerpos.
Sin embargo, las vacunas génicas, como las desarrolladas por Pfizer/BioNTech y por Moderna, buscan que el propio organismo produzca una proteína del virus sin necesidad de inyectarlo.

¿Por qué el método es tan innovador?

Los científicos crean un ARN mensajero sintético en el laboratorio, que contiene una copia de par-te del código genético viral.
Este ARNm hará que nuestras células fabriquen la proteína característica del virus y esto alertará a nuestro sistema inmunitario.

«Esta técnica tiene algunas ventajas importantes. Primero, seguridad. Como no usa el virus, no hay peligro de que cause infecciones en personas con muy baja inmunidad, algo que puede ocurrir con vacunas como la de la fiebre amarilla o la de poliomielitis, por ejemplo. La vacuna de ARNm es apta para todo el mundo», dice Norbert Pardi.

«También es una técnica más sencilla que las demás, porque el ARN utilizado es completamente sintético. Así que no es necesario mantener complejos cultivos celulares ni sistemas de purificación en los laboratorios», explica.

Según Pfizer, el uso de ARN elaborado en el laboratorio acelera la producción de la vacuna en comparación con las vacunas convencionales, que utilizan virus debilitados, por ejemplo.
«Producir la cepa correcta de un virus puede ser difícil y crear virus suficiente para miles de dosis puede llevar meses», dice un comunicado de la compañía.

«Dado que la producción de una vacuna de ARNm utiliza métodos artificiales, puede ofrecer un enfoque más flexible para patógenos que están evolucionando rápido y dar una respuesta más rápida a grandes brotes o pandemias», dice.

La creación de la vacuna

Pero desarrollar una vacuna a partir de un ARN mensajero sintético no es tan fácil como puede parecer.
Para empezar, según Pardi, el ARN es una molécula capaz de generar una fuerte reacción del sistema inmunitario y eso puede causar una inflamación severa y hasta la muerte.
Este fue el problema que se encontró inicialmente con las vacunas de ARN que se probaron en animales.

«Pero, hace unos 15 años, los investigadores del equipo al que me uní en la Universidad de Pensilvania descubrieron que se podía resolver reemplazando la uridina (una de las moléculas que componen el ARNm) por la pseudouridina», dice el investigador.
Esta sustitución significaba que el ARNm sintético de la vacuna podía acceder libremente a la célula, ya que los sensores de nuestro organismo no lo podían identificar como una amenaza.
Según Pardi, este descubrimiento fue la clave para hacer posibles las vacunas de Pfizer/BioNTech y de Moderna.

Otra innovación crucial fue el desarrollo de una mejor capa lipídica, es decir, grasa, que envolviera y protegiese al ARN mensajero, evitando que se degrade en el camino hacia las células.

Moderna y Pfizer dicen tener sus propias variaciones patentadas de nanopartículas de lípidos, como se llama esta tecnología, pero las empresas no respondieron a las solicitudes para obtener más detalles.

¿Cómo funciona la vacuna?
Una vez asimilado por nuestras células, el ARN mensajero actúa como un manual de instrucciones para la producción de la proteína viral, llamada S o Spike.

El ARNm le dice a la célula que produzca miles de copias de esa proteína y luego se desintegra completamente en el cuerpo, ya que está hecho de compuestos orgánicos.

La célula libera estas copias en el corriente sanguíneo y esto alerta a los centinelas del sistema inmune, las células dentríticas, que las capturan.
Cuando el cuerpo identifica la proteína S como invasora inicia la producción de anticuerpos y linfocitos T para defender al organismo de una posible infección por Sars-Cov-2.

Es así como la vacuna nos da inmunidad frente al virus.
Sin embargo, aún no se sabe cuánto tiempo dura la inmunidad generada por las vacunas de ARN mensajero.
Tanto las pruebas de Moderna como las de Pfizer comenzaron el pasado 27 de julio, por lo que se ha realizado un seguimiento de los pacientes durante solo cuatro meses.

«Es poco probable que la inmunidad sea permanente, pero aún no sabemos si durará seis meses, un año o más. Lo que sabemos de los estudios de vacunas contra Sars-cov-1 y MERS, por ejemplo, es que la inmunidad disminuye con el tiempo.», dice Pardi.
Según el inmunólogo, lo que los nuevos estudios necesitan mostrar es si a partir de la vacuna de ARNm el cuerpo recordará cómo reproducir esos anticuerpos contra el virus en un futuro.
«Esto es realmente importante. Si hay memoria inmunológica, puede que sólo sea necesario vacunar a las personas una vez más, por ejemplo, para garantizar una protección más permanente», concluye.

Más información:

https://www.nature.com/articles/s41551-020-00658-w
https://www.bbc.com/mundo/noticias-55091870

Después de nueve meses en los que el mundo entero ha estado paralizado por el coronavirus, finalmente se vislumbra una salida a través de la vacuna Covid-19. Las últimas semanas han traído noticias positivas de candidatos de Pfizer, Moderna y Oxford con AstraZeneca. Pero con estos desarrollos ha venido un aumento de los anti-vacunas, promoviendo teorías de conspiración y temores injustificados de seguridad.

¿Cuándo podemos esperar recibir una vacuna?

Posiblemente la pregunta más importante de todas. En el Reino Unido, los suministros de la vacuna Pfizer de dos dosis estarán disponibles para su administración después de que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) aprobara el uso. Un total de 800.000 dosis, suficientes para vacunar a 400.000 británicos, se distribuirán en todo el país a partir del 7 de diciembre.

Inicialmente, se esperaba que se enviaran hasta 10 millones de dosis al Reino Unido antes de fin de año, aunque el secretario de salud Matt Hancock se ha negado a comprometerse con un número definitivo. Sean Marrett, director comercial de BioNTech, ha dicho que es probable que el Reino Unido reciba cinco millones de dosis este año.

La Organización Mundial de la Salud y otros gobiernos han dejado en claro que se dará prioridad a los más vulnerables, incluidos los ancianos, las personas con problemas de salud subyacentes y los trabajadores de la salud.

Sin embargo, la vacuna de Pfizer-BioNtech no forma parte del mecanismo de adquisición de la Organización Mundial de la Salud, llamado COVAX

Los laboratorios que forman parte de COVAX son éstos:
• Inovio (EE. UU.) (fase I/II)
• Moderna (EE. UU.) (fase III)
• CureVac (Alemania) (fase I)
• Instituto Pasteur/Merck/Themis (Francia/ EE. UU. /Austria) (fase preclínica)
• AstraZeneca/Universidad de Oxford (Reino Unido) (fase III)
• Universidad de Hong Kong (China) (fase preclínica)
• Novavax (EE. UU.) (fase I/II)
• Clover Biopharmaceuticals (China) (fase I)
• Universidad de Queensland/CSL (Australia) (fase I)

“No me sorprendería si llegamos al nuevo año con dos o tres vacunas, todas las cuales podrían distribuirse”, dijo la semana pasada Sir John Bell, miembro del Grupo Asesor Científico para Emergencias (Sage) del gobierno.

«Es por eso que soy bastante optimista de recibir suficientes vacunas en el primer trimestre del próximo año que para la primavera las cosas comenzarán a verse mucho más normales de lo que son ahora».

Los países que tendrán la prioridad serán aquellos que ya hayan suscrito un acuerdo de compra con Pfizer/Biontech, Moderna u Oxford. El mecanismo COVAX se activará una vez que la vacuna esté autorizada por la OMS

Es poible que la vacunación en algunos países latginoamericanos pueda comenzar en el primer trimestre de 2021. México por ejemplo, se aseguró un número importante de dosis de Pfizer/BioNtech hace varios meses, si bien el país también forma parte del mecanismo COVAX.

¿Qué se sabe hasta ahora sobre las vacunas?

Hay tres candidatos principales que han mostrado resultados positivos: Pfizer/BioNTech, Moderna y la asociación de la Universidad de Oxford con AstraZeneca.

Pfizer y Moderna están desarrollando vacunas de ARNm, una nueva técnica que se estaba utilizando para desarrollar vacunas individualizadas contra el cáncer antes de la aparición de la pandemia de coronavirus.

Estas vacunas introducen una secuencia genética – ácido ribonucleico mensajero (ARNm) – en el oragnismo, que instruye a las células a producir la proteína de pico Sars-CoV-2, que se conoce como un «antígeno».
La vacuna consiste en nanosomas que contienen en su interior millones de copias de la secuencia de ARNm, los cuales llegan a la célula y son traducidos a una proteína viral llamada Proteína S (o Spike)
Entonces, el sistema inmunológico entra en acción para combatir con anticuerpos la proteína S, a la cual percibe como un invasor extranjero. El proceso deja una memoria protectora mediante inmunidad celular que permite al cuerpo hacer frente a la infección real durante un tiempo prolongado.
El análisis final de la vacuna de dos dosis de Pfizer/BioNTech ha demostrado que es segura y tiene un 95% de eficacia para prevenir la Covid-19, allanando el camino para su autorización y distribución global. El candidato ha pasado todos los controles de seguridad, dijo Pfizer, y ahora está listo para ser presentado a las autoridades reguladoras para su aprobación por el mercado. La vacuna de Pfizer debe transportarse y almacenarse a -70 grados centígrados, lo cual es percibido en general como una dificultad.

Moderna anunció que su vacuna de dos dosis tiene un 94,5% de eficacia para prevenir la transmisión de la enfermedad. También hay señales prometedoras de que puede proteger al grupo de más de 65 años y de que detiene la enfermedad grave. La vacuna de Moderna puede transportarse y almacenarse a -20 grados centígrados, lo cual está en el rango de los sistemas de frío domésticos.

La vacuna Oxford / AstraZeneca utiliza un vector adenoviral, que se había utilizado para desarrollar una vacuna para el síndrome respiratorio de Oriente Medio (Mers), otro miembro de la familia de los coronavirus. Utiliza un adenovirus de chimpancé modificado genéticamente, que causa la gripe común en los simios, para transportar el ADN de la proteína de espiga del Sars-CoV-2 a las células humanas. Se convierte en parte de la célula huésped, desencadenando una respuesta inmune en la que enseña al organismo a reconocer y eliminar a la proteína espiga.
La vacuna de AstraZeneca puede transportarse y almacenarse entre 2 y 8 grados centígrados, lo cual simplifica mucho el despliegue de la estrategia de vacunación.

Los resultados de los ensayos muestran que la vacuna tiene un 90% de eficacia en la prevención de enfermedades si se administra a la mitad de la dosis y luego a una dosis completa, o un 62% de eficacia si se administra en dos dosis completas. El profesor Andrew Pollard, investigador jefe del grupo Oxford Vaccine Trial, dijo que tomará «un poco más de tiempo» tener datos sólidos sobre la efectividad de la vacuna en adultos mayores. Sin embargo, dijo que no había pasado suficiente tiempo para saber si las personas todavía estaban protegidas un año después de ser vacunadas.

Seguridad

Las vacunas y los medicamentos suelen tardar años en pasar por ensayos clínicos antes de obtener la aprobación y ser utilizados para tratar a los pacientes. Entonces, con las vacunas listas para ser entregadas dentro de unos pocos meses de la aparición de Covid-19, es justo preguntar cómo podemos estar seguros de que son seguras.

Sarah Gilbert, profesora de vacunación y responsable de la vacuna de Oxford, insiste en que no se han recortado esquinas y dice que, si se aprueba su candidata, habrá pasado por todos los controles y revisiones necesarios.

«Hemos podido encontrar formas de ahorrar tiempo al pasar por todos los procesos normales», dijo a The Independent. «Hemos trabajado con los reguladores y el comité de ética para minimizar el tiempo que lleva llegar a la aprobación, pero ésta sigue siendo la revisión completa, no falta nada».

Señaló los «procedimientos acelerados» que han ayudado a reducir el tiempo de espera innecesario, entre ellos el sistema de “revisión permanente” en el cual el mediamento se analiza mientras se está llevando a cabo el experimenmto, y no al final de todo, como es la forma convencional. “Normalmente no podemos mencionar el ensayo y pedirle a nadie que considere participar hasta que esté completamente aprobado”, dijo. «Esta vez se nos permitió anunciar las pruebas y contactar a la gente».

Las personas que expresaron interés fueron luego examinadas y preparadas para la vacunación, que solo se efectuó una vez que se obtuvo la aprobación por escrito. “Así que teníamos una cohorte de personas listas para vacunar. Eso no suele suceder».

Los organismos reguladores han aumentado de manera similar la velocidad a la que trabajan. Se introdujeron revisiones continuas para evaluar los datos de los ensayos clínicos a medida que estaban disponibles. Esto permitió que organismos como la MHRA recopilaran una imagen de la eficacia y seguridad de las vacunas a medida que llegaban los resultados.

Steve Bates, director ejecutivo de la Asociación de Bioindustria del Reino Unido, dijo que los procesos habituales para llevar una vacuna al mercado se han realizado «al mismo tiempo y en forma secuencial con la investigación y el desarrollo”

“Al hacer las cosas al mismo tiempo, el trabajo de descubrimiento, la ampliación de la fabricación, los ensayos clínicos realizados, las revisiones continuas de los reguladores, el pensamiento sobre la distribución y el compromiso con los sistemas de salud, esto demuestra que existe el potencial para transformar estos caminos”, dijo a The Independent.

¿Podrían presentarse problemas en el futuro? El profesor Robin Shattock, quien lidera el desarrollo de la vacuna del Imperial College de Londres, dice que la mayoría de las reacciones adversas ocurren poco después de recibir una vacuna, en lugar de en los meses o años siguientes.

Paul Hunter, profesor de medicina en la Universidad de East Anglia, reconoce que podría haber componentes en las plataformas de ARNm que, como nueva tecnología, podrían inducir una respuesta alérgica, pero agrega que esto se habría detectado inmediatamente después de vacunación.

Incluso una vez que se autoriza una vacuna, los científicos continuarán monitoreando su seguridad para identificar cualquier efecto secundario raro que los ensayos clínicos no hayan detectado. Si estos eventos adversos ocurren, el lanzamiento de la vacuna en cuestión se detendrá en espera de una investigación.

Como ocurre con todos los medicamentos y productos sanitarios, nunca se puede garantizar el 100% de seguridad. Desde las reacciones alérgicas muy raras que pueden surgir al tomar paracetamol hasta los efectos secundarios de bajo riesgo y a corto plazo que se producen al hacerse una radiografía, siempre hay que tener en cuenta algunas consideraciones.

La misma lógica se aplica a estas vacunas Covid-19. Se ha demostrado que tanto los productos de Moderna como los de Pfizer son seguros, y una evaluación independiente adicional lo confirmará. Para aquellos que creen en el poder y la integridad de la ciencia moderna, no hay razón para disputar tales resultados.

Un peligro muy real proviene de las dudas sobre las vacunas. Una encuesta de Pew Research realizada en septiembre encontró que aproximadamente la mitad de los adultos estadounidenses tenían la intención de no vacunarse. En el Reino Unido, una de cada seis personas encuestadas para una encuesta del King’s College de Londres dijo que sería poco probable que lo hiciera.

Si muy pocas personas optan por vacunarse, las vacunas no podrán reducir el nivel de riesgo para la población en general. Los expertos han estimado que se necesitará una cobertura de vacuna entre el 60% y el 70% de la población de un país para lograr la inmunidad colectiva, aunque las complejidades de la distribución probablemente dificultarán o retrasarán los intentos de lograr una vacunación generalizada.

Cómo se distribuirá

Pfizer dijo que espera suministrar a nivel mundial hasta 50 millones de dosis de vacunas en 2020 y hasta 1300 millones de dosis en 2021. Moderna anticipa que producirá entre 500 millones y 1000 millones de dosis el próximo año, mientras que AstraZeneca, que tiene licencia para fabricar la vacuna de Oxford, ha establecido planes para administrar 3.000 millones de dosis durante los próximos 13 meses.

Pero esto no será tarea fácil. «El volumen va a ser un problema grave», dijo a The Independent el Dr. Mohga Kamal-Yanni, consultor en salud mundial y acceso a medicamentos.

Bill Gates tomó medidas en sus propias manos al principio de la pandemia, inyectando dinero en la construcción de plantas de producción para siete candidatos a vacunas prometedoras. Si no funcionan, Gates puede perder miles de millones. “Vale la pena”, dijo en abril.

Algunos productos farmacéuticos han pasado su propiedad intelectual a otros fabricantes, como Serum of Institute of India, para ayudar a producir suministros en diferentes partes del mundo. La compañía india se compromete a producir dosis de la vacuna AstraZeneca a bajo costo, aproximadamente $3 por inyección, para garantizar que se pueda acceder a ellas en países de ingresos bajos y medianos en el sur global.

El transporte y almacenamiento de dosis, la llamada “cadena de frío”, es otro obstáculo que debe superarse. Algunas de las vacunas de ARNm, como la vacuna Pfizer, deberán almacenarse a temperaturas tan bajas como -70°C para mantener la integridad del material genético dentro de las dosis.

Pero muchas de las naciones más pobres del mundo no tienen la tecnología ni las instalaciones para cumplir con este requisito, lo que significa que no podrán desplegar suministros en la misma escala que sus contrapartes más ricas.

Toby Peters, profesor de almacenamiento de energía y economía en frío en la Universidad de Birmingham, dijo que se había prestado poca atención a las dificultades que entraña la rápida distribución mundial.

“La nueva vacuna de dos inyecciones de Pfizer debe mantenerse a -80° C; en ningún lugar del planeta existe la capacidad logística para distribuir vacunas a esta temperatura y volumen sin una inversión masiva”, dijo a The Independent.
El profesor Shattock dijo que es posible que candidatos como el de Pfizer nunca lleguen a algunas naciones de ingresos bajos y medios. “Las tecnologías que requieren cadenas de frío de muy baja temperatura y son muy caras, es posible que no las veamos en estos países”, dijo.

“Los desafíos en los ingresos bajos y medios es que muchas de las poblaciones no se encuentran en un entorno urbano. Imagina que va a ser un problema logístico poner una vacuna a toda la población vulnerable del Reino Unido. Pero si estás en un país sudamericano y tienes gente viviendo en los Andes o en comunidades muy rurales, presenta desafíos mucho mayores”.

Sin embargo, no todas las vacunas enfrentan estos problemas. Algunos, como el candidato de Oxford, se pueden almacenar a la temperatura del refrigerador (2C-8C), lo que significa que serán más accesibles para el mercado global.

Moderna ha dicho que su vacuna de ARNm se puede almacenar a la temperatura del refrigerador durante 30 días, o -20°C hasta por seis meses.

Teniendo en cuenta la gran cantidad de dosis que AstraZeneca se ha comprometido a producir para fines del próximo año, junto con el bajo costo de las inyecciones (aproximadamente $2.26 por dosis, en comparación con el jab de Pfizer que se espera que cueste $24.06), el Prof. Gilbert confía en que su vacuna podría ser la principal candidata para cambiar el rumbo contra Covid-19.

«Creo que probablemente lo sea», dijo. “La gran cantidad de dosis y la distribución mundial son componentes muy importantes para eso. Algunos de los fabricantes no producirán tantas dosis, por lo que tendrán un impacto limitado.

«Creo que nos acerca mucho más a poder poner fin a esta pandemia mediante la vacunación».

Más información:

https://edition.cnn.com/2020/12/17/health/moderna-vaccine-what-we-know/index.html

https://www.independentespanol.com/noticias/coronavirus/vacuna-contra-el-coronavirus-todo-lo-que-necesitas-saber-b1765199.html

https://www.gavi.org/vaccineswork/covax-explained

El esfuerzo de la Universidad de Oxford y la empresa AstraZeneca parecía muy prometedor para ayudar a detener la pandemia. Pero una serie de errores hicieron que se quedara atrás en Estados Unidos (y globalmente).

En la tarde del 8 de septiembre, los funcionarios de AstraZeneca tuvieron una conferencia telefónica con la FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos. La discusión cubrió un tema importante: ¿Qué tendría que hacer AstraZeneca para ganar la bendición de la FDA para la vacuna contra el coronavirus que estaba en desarrollo junto con la Universidad de Oxford?

Pero los representantes de AstraZeneca omitieron mencionar un punto crucial: dos días antes, la compañía había detenido silenciosamente los ensayos de su vacuna en todo el mundo, incluido un estudio en etapa avanzada en los Estados Unidos. Actuó después de que un participante en Gran Bretaña se enfermara. Unas horas después de la conferencia telefónica, salió a la luz la historia sobre los ensayos interrumpidos. Así fue como los funcionarios clave de F.D.A. escucharon la noticia, según personas con conocimiento de las discusiones.

El comisionado de la F.D.A., el Dr. Stephen Hahn, quedó asombrado por el hecho de que AstraZeneca no revelara el alto a los reguladores, dijo una de las personas. El gobierno de los Estados Unidos había prometido más de mil millones de dólares a AstraZeneca para financiar el desarrollo y la fabricación de su vacuna y para suministrar a los Estados Unidos 300 millones de dosis si resultaba eficaz. Se esperaba que los reguladores se mantuvieran informados.
El episodio podría haberse atribuido a un simple error. Pero fue parte de un patrón de errores de comunicación de AstraZeneca que ha dañado la relación de la empresa con los reguladores, ha generado dudas sobre si su vacuna resistirá un intenso escrutinio público y científico y, en al menos un caso, ralentizó el desarrollo de la vacuna.

El resultado es que una vacuna que se esperaba que representara una parte sustancial – por una métrica, hasta el 60 por ciento – del suministro total de vacunas en los Estados Unidos, enfrenta ahora un futuro incierto. Otras dos vacunas altamente efectivas están cerca de la autorización federal. Pero con casi 3.000 estadounidenses que mueren a diario, una demora de incluso unas pocas semanas en el despliegue de otra vacuna eficaz podría tener repercusiones mortales significativas.

Los funcionarios federales y los expertos en salud pública vieron la vacuna de AstraZeneca, que es menos costosa y más fácil de almacenar durante períodos prolongados que algunas vacunas rivales, como un candidato principal para ayudar a poner fin rápidamente a la pandemia.

Los funcionarios de AstraZeneca dijeron repetidamente que esperaban lanzar su vacuna en los Estados Unidos a partir de octubre. Promediando diciembre, sin embargo, AstraZeneca ni siquiera ha terminado de enrolar personas en su ensayo clínico en EE. UU. Una razón clave: el ensayo estuvo suspendido durante casi siete semanas porque la compañía tardó en proporcionar la F.D.A. evidencia de que la vacuna no se asoció con los síntomas neurológicos que habían aparecido en dos participantes del ensayo clínico, según las personas con conocimiento de las discusiones.

El martes, los investigadores de Oxford publicaron datos detallados de sus ensayos clínicos en la revista científica The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
El estudio se basó en los hallazgos que los investigadores habían anunciado el mes pasado que mostraban que su vacuna funcionaba, pero que su eficacia variaba ampliamente según la potencia de las dosis.

En los Estados Unidos, donde los reguladores se han sentido frustrados con AstraZeneca y quieren examinar los datos de un mayor número de participantes, la aprobación de esta vacuna aprobación parece lejana.

Desarrollar vacunas es difícil y es común que el trabajo se retrase. Moderna y Pfizer, cuyas vacunas contra el coronavirus parecen tener una efectividad del 95 por ciento y están esperando la autorización federal, también enfrentaron retrasos. E incluso con los problemas, es probable que la vacuna de AstraZeneca y Oxford se encuentre entre las más rápidas jamás desarrolladas.

Sin embargo, científicos independientes y analistas de la industria han criticado a AstraZeneca y Oxford por no ser lo suficientemente transparentes sobre sus primeros resultados, el diseño de sus estudios y los problemas de seguridad. Lo más crítico es que no está claro qué tan bien funciona la vacuna.

“El mundo apuesta por esta vacuna”, dijo el Dr. Eric Topol, experto en ensayos clínicos de Scripps Research en San Diego. «Qué decepción.»

Añadió: «Si fueran sinceros en cuanto a seguridad, eficacia, dosificación, todo, desde el principio, estarían en una posición mejor. Pero lo que han hecho ahora es disminuir la credibilidad y no sé cómo van a recuperar eso «.

En una entrevista el martes, el profesor Andrew Pollard, investigador principal del ensayo de la vacuna de Oxford, dijo que el equipo de Oxford había sido «tan transparente como pudimos todo el tiempo». Señaló la publicación del equipo de artículos revisados por pares y planos de ensayos.

“Seguimos compartiendo todos los datos con la F.D.A. y otros reguladores en todo el mundo de manera oportuna”, dijo una portavoz de AstraZeneca, Michele Meixell.

Años en la fabricación

Los científicos de Oxford habían estado sentando las bases para esta vacuna durante años.

La vacuna utiliza un enfoque que los científicos han estado probando durante décadas. Se trata de modificar genéticamente un virus inofensivo, conocido como adenovirus, que causa el resfriado común en chimpancés, para que pueda entrenar al sistema inmunológico para que responda a un virus amenazante, en este caso, el que causa el Covid-19.

En 2018, los investigadores de Oxford habían realizado un estudio de seguridad utilizando una vacuna que implementaba ese enfoque para proteger contra el coronavirus que causa el síndrome respiratorio de Oriente Medio, o MERS. En diciembre pasado, cuando el virus que ahora se sabe que causa el Covid-19 se propagaba sin ser detectado en China, cuando surgió Covid-19, los investigadores de Oxford tenían preparada una plataforma de vacuna que había demostrado ser segura en su uso contra un coronavirus similar.

Cuando los investigadores chinos publicaron la secuencia genética del virus que causa el Covid-19 el 9 de enero, una investigadora de vacunas de Oxford, la Dra. Sarah Gilbert, pudo comenzar a trabajar al día siguiente.

El equipo del Dr. Gilbert se apresuró a insertar material genético de Covid-19 en su plataforma de adenovirus. En marzo, la vacuna se estaba probando en monos en Montana.
El siguiente paso para Oxford fue encontrar una compañía farmacéutica para guiar la vacuna a través del desarrollo y, finalmente, producirla y distribuirla en masa.

En ese momento, la administración Trump estaba luchando por el acceso de primera línea para ciertas vacunas. Los funcionarios de salud británicos, que proporcionaron los primeros fondos al equipo de Oxford, creían que cualquier vacuna de cosecha propia debería ser de fácil acceso para los británicos. «Me dejaron bastante claro a mí y a otros que querían saber sobre el acuerdo y estaban ansiosos por el nacionalismo de las vacunas», dijo en una entrevista el Dr. John Bell, profesor de Oxford y miembro del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico. en septiembre

AstraZeneca no fue la primera opción de Oxford. El equipo del Dr. Gilbert había estado en conversaciones con «una empresa anterior o dos», dijo Adrian Hill, uno de los científicos de Oxford, el mes pasado. Uno era el gigante farmacéutico estadounidense Merck, informó The Wall Street Journal.

Pero esas conversaciones fracasaron y AstraZeneca, una empresa británica, surgió como una alternativa segura. La compañía acordó distribuir la vacuna en todo el mundo a un costo de sólo unos pocos dólares por dosis, hasta al menos julio de 2021 y en los países más pobres para siempre.

La desventaja fue que AstraZeneca, que es conocida por sus medicamentos para tratar el cáncer, el asma y otras afecciones crónicas, tenía poca experiencia con las vacunas.

Cientos de millones de dosis

Desde el principio, los científicos de Oxford expresaron una gran confianza. En abril, la Dra. Gilbert dijo a un periódico británico que estaba 80 por ciento segura de que la vacuna funcionaría, a pesar de que no había sido probada en humanos. Para entonces, Moderna ya había comenzado a probar su vacuna candidata en personas.

Las afirmaciones del equipo de Oxford encontraron escepticismo por parte de algunos científicos que expresaron dudas sobre el enfoque y el ambicioso cronograma. “Algunos se mostraron un poco cínicos ante las afirmaciones arrogantes que se estaban haciendo”, dijo Stuart Neil, virólogo del King’s College de Londres.

No obstante, los gobiernos británico y estadounidense invirtieron dinero en la vacuna. Gran Bretaña ordenó 100 millones de dosis, con el objetivo de que se entreguen 30 millones para septiembre.

En Estados Unidos, Operation Warp Speed, la iniciativa federal para acelerar el desarrollo de vacunas, realizó en mayo la que entonces era su mayor inversión. El gobierno otorgó a AstraZeneca hasta $ 1.2 mil millones para el desarrollo y fabricación de la vacuna a cambio de 300 millones de dosis. Alex M. Azar II, el secretario de salud, consideró el trato como «un hito importante» en el trabajo del programa. Las acciones de AstraZeneca alcanzaron un récord.

Esos 300 millones de dosis representan el 60 por ciento de lo que Estados Unidos ha pedido a los tres fabricantes que hasta ahora han anunciado resultados en etapa tardía. Si otras vacunas llegan a buen puerto o si el gobierno de EE. UU. ejercita opciones para comprar más dosis, la dependencia del candidato AstraZeneca disminuiría sustancialmente.

Más países pronto hicieron pedidos. Incluso si hubiera otras vacunas disponibles, la oferta de AstraZeneca estaba en camino de representar el 43 por ciento de todas las dosis disponibles en países de ingresos bajos y medios, según Airfinity, una firma de análisis que rastrea acuerdos entre fabricantes de vacunas y gobiernos.

AstraZeneca, sin embargo, no comenzaría a probar su vacuna en los Estados Unidos hasta agosto, tres meses después del acuerdo con Warp Speed. Eso fue mucho tiempo después de que Oxford comenzara a realizar pruebas en otras partes del mundo, una demora que resultaría fatal para los Estados Unidos.

Una extraña discrepancia

En Gran Bretaña, los investigadores de Oxford concluyeron su primera prueba de seguridad en mayo. No surgieron problemas graves. Su siguiente paso fue un estudio de Fase 2/3 más grande, que involucró a miles de participantes británicos, para evaluar qué tan bien funcionaba la vacuna.Un ensayo de “fase 2/3” implica que no es de fase 2; la fase 2 estaba siendo simplemente omitida.

Oxford contrató a un fabricante externo para producir grandes cantidades de la vacuna para el ensayo. Pero cuando los investigadores recibieron una muestra de la vacuna y evaluaron su potencia, notaron algo extraño. Utilizando una técnica de medición diferente a la del fabricante, Oxford encontró que la concentración de partículas virales en la vacuna era el doble del nivel que había encontrado el fabricante.

Los investigadores de Oxford no sabían en qué medida confiar. Decidieron usar una dosis más baja. De esa manera, incluso si su medición era incorrecta, la dosis era segura, aunque más pequeña de lo que se pretendía originalmente.

Los participantes recibirían dos inyecciones, que se suponía que iban a ser con un mes de diferencia. Oxford comenzó a administrar la vacuna. En unos pocos días, los participantes informaron menos efectos secundarios como dolor en los brazos o fiebres leves que los que tenían durante el primer ensayo. Más tarde, los investigadores de Oxford identificaron un ingrediente en el lote de vacunas del fabricante externo que había sesgado su medición hacia arriba..

Cuando la confusión sobre la dosis surgió meses después, complicaría los esfuerzos de los científicos y los funcionarios de salud pública para comprender qué tan bien funcionaba la vacuna.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública estaban adoptando cada vez más la vacuna barata y fácil de producir de Oxford. En junio, Soumya Swaminathan, el científico jefe de la Organización Mundial de la Salud, lo llamó «probablemente el candidato principal». En julio, la jefa del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico, Kate Bingham, dijo a los legisladores que era «la vacuna más avanzada del mundo».

Los funcionarios de la administración Trump también estaban entusiasmados. El jefe de gabinete de la Casa Blanca, Mark Meadows, dijo a los líderes del Congreso el 30 de julio que la vacuna Oxford-AstraZeneca podría obtener la autorización de emergencia de la F.D.A. Ya en septiembre, dos personas informaron sobre la discusión previamente a The New York Times.

Ese optimismo fue prematuro.

Los funcionarios federales de salud habían dicho en junio que para autorizar una vacuna, la F.D.A. probablemente necesitaría ver datos de etapas tardías de al menos 30.000 participantes del ensayo. Para entonces, los ensayos de Oxford en Gran Bretaña y Brasil estaban en marcha, pero incluso si se combinaran sus resultados, no alcanzarían ese límite de la F.D.A. (La agencia nunca ha cerrado la puerta a depender completamente de los datos de ensayos en el extranjero para autorizar una vacuna).

AstraZeneca planeó que su ensayo en EE. UU. Incluyera a 30.000 personas. Pero ese ensayo aún estaba a semanas de comenzar.

Síntomas neurológicos

Luego vino un susto con la seguridad de la vacuna.

Un participante británico en el ensayo de fase 2/3 desarrolló síntomas neurológicos compatibles con mielitis transversa, un síndrome inflamatorio que afecta la médula espinal y que a menudo es causado por infecciones virales, según un aviso que se les dio a los participantes con fecha del 12 de julio. Ese ensayo se pausó brevemente.

Ni AstraZeneca ni Oxford anunciaron la pausa a los reguladores norteamericanos. La Sra. Meixell, portavoz de AstraZeneca, dijo que la compañía informó a la F.D.A. sobre la enfermedad el 15 de julio “para ser lo más transparentes posible”. Pero al menos algunos de los principales funcionarios de la agencia no se enteraron, según las personas con conocimiento de las discusiones entre AstraZeneca y la F.D.A. (Más tarde se descubrió que el participante tenía esclerosis múltiple, que se consideró no relacionada con la vacuna).

Más tarde en el verano, otro participante en el mismo ensayo se enfermó con síntomas similares. No fue necesariamente una catástrofe: la mielitis transversa puede ser causada por una variedad de factores. Y es probable que un pequeño porcentaje de personas en cualquier gran ensayo de vacunas desarrolle afecciones no relacionadas con la vacuna. Aún así, era preocupante, porque existía la posibilidad de que estuviera relacionado con la vacuna.

El 6 de septiembre, AstraZeneca detuvo sus ensayos globales para investigar. La noticia se hizo pública dos días después. En la F.D.A. los funcionarios fueron sorprendidos.

Un día después, Pascal Soriot, director ejecutivo de AstraZeneca, agravó el problema. En lugar de divulgar públicamente más información sobre la enfermedad del participante, proporcionó nuevos detalles a los inversores en una conferencia telefónica privada organizada por el banco de inversión J.P. Morgan.

En Gran Bretaña, Brasil, India y Sudáfrica, los reguladores permitieron que las pruebas se reanudaran en menos de una semana. En Japón, la pausa fue de poco menos de un mes.

Pero en Estados Unidos, el retraso se prolongó. Durante la pausa prolongada, no se pudo inscribir a nuevos participantes en el estudio, y el pequeño número de voluntarios que habían recibido su primera inoculación en los primeros días del ensayo no pudieron recibir su vacuna de refuerzo aproximadamente un mes después.

AstraZeneca fue en parte culpable del retraso, dijeron personas con conocimiento de las negociaciones con F.D.A. La empresa tardó en proporcionar la F.D.A. todos los datos que los reguladores querían revisar antes de permitir que la prueba se reanudara.

Muy por detrás en el tiempo

A finales de octubre, después de 47 días, la F.D.A. autorizó el reinicio de la prueba en EE. UU.

Ahora estaba aún más atrás de los ensayos de última etapa que Pfizer y Moderna habían comenzado en los Estados Unidos aproximadamente un mes antes de que comenzara el ensayo de AstraZeneca. Una consecuencia fue que, al menos inicialmente, AstraZeneca no podría combinar los datos de los ensayos estadounidenses y en el extranjero para alcanzar el umbral de 30.000 personas de la FDA.

En noviembre, Pfizer y Moderna informaron cada uno de los análisis que habían encontrado que sus vacunas tenían una efectividad del 95 por ciento. Los espectaculares resultados fijaron una vara alta para medir las vacunas rivales.

Aún así, las vacunas de Pfizer y Moderna tenían inconvenientes en comparación con el enfoque Oxford-AstraZeneca. Eran más caras y las empresas no se habían comprometido a renunciar a sus beneficios. Además, no se pueden almacenar fuera de los congeladores ultrafríos durante más de unas pocas semanas.

Como resultado, la comunidad mundial de salud pública estaba anticipando con vehemencia los resultados de Oxford y AstraZeneca. Llegaron el 23 de noviembre.

La buena noticia fue que la vacuna parecía funcionar. Parecía seguro. Y nadie que había sido vacunado había desarrollado Covid-19 grave ni había sido hospitalizado.

Las cosas se complicaron a partir de ahí.

Los investigadores de AstraZeneca y Oxford dijeron que su vacuna tenía hasta un 90 por ciento de efectividad, pero solo entre aquellos que recibieron la dosis inicial de media potencia. Entre el grupo más grande de participantes que recibieron dos dosis completas, la vacuna tuvo solo un 62 por ciento de efectividad.

Eso parecía contradictorio. Y los investigadores de Oxford no pudieron explicar con certeza por qué la vacuna funcionó mucho mejor cuando los participantes recibieron una dosis inicial de media potencia. En The Lancet el martes, los científicos dijeron que todavía no estaban seguros.

«Tengo mucha confianza»

La situación solo empeoró. El día después de que se anunciaron los resultados, el Dr. Moncef Slaoui, jefe de Operation Warp Speed, dijo a los periodistas que la prometedora dosis de media potencia no se había probado en personas mayores de 55 años. Eso era preocupante porque algunas vacunas no lo hacen. No funcionan tan bien en adultos mayores, que también son más vulnerables al Covid-19. También planteó la pregunta de por qué los desarrolladores de vacunas no habían revelado esa importante advertencia.

Los resultados poco claros minaron aún más la confianza de los reguladores estadounidenses. En ausencia de una explicación clara de por qué la dosis inicial de media potencia funcionó mucho mejor, los resultados probablemente “no serán suficientes para una aprobación”, dijo el Dr. Slaoui la semana pasada.

Otra arruga apareció el martes. El artículo de Lancet dijo que algunos participantes que recibieron la dosis inicial de media concentración no recibieron su segunda inyección hasta al menos tres meses después. Se suponía que debían recibir el refuerzo aproximadamente un mes después de la primera dosis. Para los ensayos clínicos que por lo general están cuidadosamente redactados, eso representó otra desviación inusual del plan original.

Los desarrolladores de Oxford y AstraZeneca se han sentido frustrados por el torrente de preguntas que eclipsan lo que consideran la impresionante eficacia de su vacuna.

«Estoy muy seguro de que tenemos una vacuna que es eficaz», dijo un alto ejecutivo de AstraZeneca, Menelas Pangalos, en una entrevista.

Pero para el Dr. Jesse L. Goodman, el científico jefe de la F.D.A. de 2009 a 2014, los pasos en falso de AstraZeneca refuerzan la importancia de una comunicación clara y transparente. “La gente necesita saber lo que se sabe y lo que no se sabe para poder confiar en el proceso”, dijo.

AstraZeneca ahora está considerando un nuevo ensayo global que inscribirá a varios miles de participantes para recopilar más datos sobre el régimen que involucra una dosis inicial de media potencia. Independientemente, es probable que la vacuna esté disponible pronto en Gran Bretaña y algunos otros países.

No en los Estados Unidos. Hasta la semana pasada, el ensayo de AstraZeneca en EE. UU. estaba a la mitad de su objetivo de inscribir a 30.000 personas.

Los ejecutivos de AstraZeneca dijeron el martes que, según los comentarios de la F.D.A., no esperaban recibir la autorización federal para su vacuna hasta después de que la compañía obtenga los resultados de su ensayo en EE. UU. Eso podría suceder en enero.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública de EE. UU. se están preparando para comenzar a vacunar a un pequeño porcentaje de la población con las vacunas Pfizer y Moderna, que pronto estarán disponibles en cantidades limitadas.

https://www.nytimes.com/2020/12/08/business/covid-vaccine-oxford-astrazeneca.html

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32623-4/fulltext