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Los esfuerzos proactivos para el desarrollo de nuevas vacunas y antivirales, y la eliminación de cuellos de botella en el desarrollo de vacunas, serán esenciales para contener y erradicar futuras pandemias.

El aumento de las normas de higiene, protección facial y distanciamiento social, y la reducción de las grandes concentraciones y la actividad industrial y comercial han ayudado a «aplanar la curva de casos» de la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19). Sin embargo, estas medidas no farmacológicas por sí solas son insuficientes a largo plazo. La contención y erradicación exitosa de los virus pandémicos solo es posible con vacunas profilácticas. Los medicamentos antivirales (principalmente moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales neutralizantes) solo pueden reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con la infección.

Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de programas de preparación mundial que potencien nuestra capacidad para probar rápidamente los medicamentos antivirales existentes y de nuevo diseño, y para desarrollar vacunas seguras, efectivas, fáciles de producir y a un precio razonable de manera oportuna. La velocidad sin precedentes de la investigación y el desarrollo centrados en el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en 2020 puede servir como modelo para mitigar las consecuencias sociales y económicas potencialmente devastadoras de las pandemias virales.

El aumento de nuevos brotes patógenos en el futuro no es una cuestión de «si», sino de «cuándo». Por tanto, es imperativo que se tenga debidamente en cuenta el desarrollo a priori de medicamentos y vacunas profilácticas contra virus, bacterias y otros patógenos con potencial pandémico. Los programas de preparación para una pandemia mundial se basan en experiencias de múltiples epidemias virales de las últimas dos décadas, incluidas las causadas por el SARS-CoV-1, el virus de la influenza H1N1, el virus chikungunya, el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), el El virus del Ébola y el virus Zika.

La alta infectividad de los virus respiratorios pandémicos contrasta con los protocolos de investigación y desarrollo tradicionalmente lentos de nuevos fármacos antivirales y vacunas, en particular los basados en tecnologías novedosas. La necesidad de una cuidadosa evaluación de la seguridad y de la expansión de la capacidad de producción de antivirales y vacunas en el contexto de una pandemia son desafíos adicionales que requieren mucho tiempo. Por tanto, los plazos actuales para el desarrollo, la producción y la distribución de medicamentos no son viables para hacer frente a los brotes pandémicos activos.

Un ejemplo de ello es una vacuna contra el virus de la influenza, desarrollada y producida en masa en seis meses, para combatir la pandemia provocada por el virus de la influenza H1N1 (o «gripe porcina») hace una década; este período de desarrollo relativamente corto resultó ser demasiado largo para influir en el resultado de ese brote. Hoy estamos experimentando un problema similar con el SARS-CoV-2, para el cual hay pocas esperanzas de una vacuna profiláctica producida en masa para uso humano antes de 2021.

El desarrollo de nuevos agentes antivirales, incluidos los medicamentos antivirales y las vacunas, es económicamente costoso, lo que hace que algunos argumenten que el desarrollo de medicamentos contra virus emergentes y otros patógenos con potencial pandémico no es factible, especialmente porque los virus pueden mutar con el tiempo y hacer que los tratamientos sean menos efectivos o incluso menos eficaces.

Sin embargo, aunque un enfoque proactivo requiere una inversión financiera inicial sustancial, es más apropiado para la preparación. La preparación implica estudiar la biología de patógenos potencialmente pandémicos (para comprender el mecanismo del tropismo de la célula huésped e identificar moléculas pequeñas y dianas de vacunas, por ejemplo), y el desarrollo preventivo de nuevos fármacos o vacunas ‘prototipo’ contra un patógeno determinado. o grupo de patógenos en períodos interpandémicos. Luego, en un escenario pandémico, tales vacunas prototipo (particularmente aquellas con formatos genéticos) pueden modificarse rápidamente para obtener agentes efectivos.

Además, debido a que muchos patógenos humanos no se replican bien en animales, puede llevar mucho tiempo generar modelos animales adecuados para probar la eficacia protectora de nuevas vacunas, lo que destaca la importancia de sentar las bases para la investigación y el desarrollo futuros antes de una pandemia.
Podemos aprender de estudios anteriores sobre el SARS-CoV-1 y MERS-CoV; representan un trampolín para el desarrollo de vacunas u otros medicamentos eficaces para el SARS-CoV-2 en un período de tiempo reducido. Es probable que el diseño del antígeno basado en la estructura sea fundamental para diseñar rápidamente vacunas potentes contra los coronavirus y contra otros patógenos difíciles (como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus respiratorio sincitial y el virus de la influenza)

Moderna Therapeutics, en colaboración con el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud, pudo desarrollar y producir una vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 para ensayos en humanos en solo 42 días, un logro que podría no haber sido posible sin estudios previos de diseño de antígenos en MERS-CoV4. Además, el trabajo previo para el desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos del SARS-CoV-1 puede resultar útil como inmunoterapia pasiva contra el SARS-CoV-2, ya que ambos virus utilizan el mismo receptor celular para la entrada.

Probablemente estaríamos en una mejor posición en la batalla contra el SARS-CoV-2 si estuvieran disponibles las vacunas autorizadas contra el SARS-CoV-1, pero no se han autorizado tales vacunas para uso humano en los 15 años desde el brote original del SARS. Esta fue una oportunidad perdida para el desarrollo de una vacuna potencialmente protectora lista para usar contra el nuevo coronavirus.

Desarrollo de antivirales para el SARS-CoV-2

Tres enfoques forman las piedras angulares de cómo afrontar un brote o una nueva pandemia: acciones comunitarias y basadas en el comportamiento (aislamiento, cuarentena y distanciamiento social, en particular), fármacos de molécula pequeña y terapias con anticuerpos monoclonales (para tratar y reducir la morbilidad) y mortalidad de pacientes infectados) y vacunas profilácticas (para reducir la transmisión y eventualmente erradicar el virus de la población). Aunque las acciones basadas en la comunidad pueden establecerse rápidamente y son efectivas para frenar la propagación de patógenos, pierden efectividad a medida que avanza el brote debido a su impacto en las economías locales y globales; de hecho, pueden tener consecuencias económicas y sociales graves y duraderas. Por tanto, las intervenciones farmacéuticas son fundamentales para combatir las pandemias.

Los medicamentos de molécula pequeña pueden mejorar el manejo de los brotes pandémicos al reducir la morbilidad y la mortalidad, como lo demuestran los antivirales que se utilizan actualmente contra el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el VIH y el virus del herpes simple. Estos medicamentos salvan millones de vidas cada año. Actualmente se están explorando anticuerpos neutralizantes y fármacos de molécula pequeña contra el SARS-CoV-2, pero un posible atajo sería encontrar un fármaco ya autorizado que también sea eficaz contra el SARS-CoV-2 y que pueda producirse en masa; de hecho, una gran cantidad de medicamentos han ingresado en ensayos clínicos para evaluar su potencial de reposicionamiento (una lista actualizada periódicamente de candidatos y desarrolladores de medicamentos está disponible en https://covid-19tracker.milkeninstitute.org).

La cloroquina y la hidroxicloroquina, que son medicamentos antipalúdicos autorizados que también se utilizan para tratar a pacientes con enfermedades reumáticas, han recibido considerable atención de los medios de comunicación. Pero los datos de múltiples ensayos clínicos sugieren que estos medicamentos no brindan un beneficio clínico para los pacientes con COVID-19 y que pueden causar efectos adversos en estos pacientes.

Los antivirales desarrollados para otros tipos de virus de ARN, en particular, favipiravir (contra el virus de la influenza) y lopinavir y ritonavir (usados en pacientes con VIH), también se han estudiado por su actividad potencial contra el SARS-CoV-2. De hecho, favipiravir mostró cierta eficacia en pacientes con COVID-19 leve, mientras que lopinavir y ritonavir no proporcionaron ningún beneficio. Remdesivir, un análogo de nucleósido de adenosina desarrollado por Gilead Sciences para el tratamiento de infecciones por el virus del Ébola, también entró en ensayos clínicos. Como remdesivir demostró eficacia contra el SARS-CoV-1, MERS-CoV, SARS-CoV-2 y otros coronavirus en estudios in vitro, representa un fármaco candidato prometedor para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 en humanos.

Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con 1.062 participantes mostró que, en comparación con el placebo, el remdesivir puede acortar el tiempo de recuperación de los adultos hospitalizados con COVID-19 y la evidencia de infección en el tracto respiratorio inferior. Sobre la base de los resultados clínicos positivos, el remdesivir fue aprobado para uso humano por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA); sin embargo, en noviembre de 2020, la Organización Mundial de la Salud recomendó en contra de su empleo en pacientes con COVID-19 sobre la base de evidencia insuficiente después de una revisión de cuatro ensayos controlados aleatorios que involucraron a más de 7,000 pacientes. Aún así, los antivirales de amplio espectro (en particular, los análogos de nucleósidos que se dirigen a sitios catalíticos conservados de enzimas virales esenciales) siguen siendo candidatos a fármacos prometedores contra el SARS-CoV-2.

También se están estudiando varios medicamentos nuevos que aún no han sido aprobados por la FDA o la Agencia Europea de Medicamentos, incluidos los anticuerpos monoclonales neutralizantes.

Regeneron Pharmaceuticals, utilizando un modelo de ratón transgénico que produce anticuerpos humanos17, ha generado anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el SARS-CoV-2 para tratamiento o como profiláctico.
Se está realizando una evaluación clínica de la seguridad y eficacia de sarilumab, un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor de interleucina-6 (NCT04315298).

Se dispone de datos de eficacia clínica para LY-CoV555 (Bamlanivimab), un anticuerpo monoclonal neutralizante desarrollado por Eli Lilly y dirigido contra la glicoproteína de pico del SARS-CoV-218. Los participantes del estudio diagnosticados recientemente con infección por SARS-CoV-2 recibieron una dosis única de 700, 2.800 o 7.000 mg de LY-CoV555 o placebo por vía intravenosa, y se midió el cambio en la carga viral desde el inicio hasta el día 11. Sorprendentemente, solo la dosis de 2.800 mg proporcionó un beneficio clínico para los pacientes tratados con LY-CoV555 en comparación con el grupo inyectado con placebo.

En noviembre de 2020, los anticuerpos monoclonales desarrollados por Regeneron (Casirivimab e Imdevimab) y por Eli Lilly (Bamlanivimab) recibieron la autorización de uso de emergencia de la FDA. La terapia con plasma, la transferencia de suero de personas convalecientes a pacientes con enfermedades agudas como estrategia de inmunización pasiva, está aprobada por la FDA, pero su eficacia contra la infección por SARS-CoV-2 aún está bajo investigación. Debido a que demostró ser eficaz para reducir la mortalidad en humanos infectados con el virus de la influenza pandémica H1N1, también puede ser aplicable contra el SARS-CoV-2. Es de destacar que hasta la fecha no se han proporcionado pruebas sólidas sobre la eficacia de la terapia con plasma para los pacientes con COVID-19, y será necesario realizar más ensayos aleatorizados adecuados y bien controlados para investigar la eficacia clínica de este enfoque.

Desarrollo de vacunas para el SARS-CoV-2

Aunque el SARS-CoV-2 es un virus humano nuevo, podemos aprovechar el conocimiento existente derivado de la investigación de vacunas para el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV relacionados. Se han identificado posibles dianas de la vacuna del SARS-CoV-2 y la comunidad científica tiene experiencia en el diseño de antígenos de coronavirus. Es importante destacar que la secuencia genética del virus ha estado disponible públicamente desde enero de 2020, y los modelos animales que se desarrollaron para la evaluación de las vacunas del SARS-CoV-1 también pueden ser útiles para evaluar los candidatos a la vacuna del SARS-CoV-2. Desde entonces, muchas compañías farmacéuticas e instituciones de investigación académica han lanzado programas de vacuna contra el SARS-CoV-2 utilizando plataformas convencionales y genéticas o basadas en vectores virales.

Las vacunas contra el SARS-CoV-2 se pueden dividir en tres grupos generales: basadas en ácidos nucleicos, basadas en proteínas (incluido el uso de virus inactivados y partículas similares a virus) y basadas en vectores vivos.

Entre las formulaciones de ácido nucleico, las vacunas basadas en ARNm son una estrategia prometedora e incluyen múltiples vacunas candidatas contra COVID-19. Una de esas estrategias emplea una vacuna de nanopartículas de ARNm-lípidos modificados con nucleósidos (ARNm-LNP) que codifica la glucoproteína de espiga de longitud completa del SARS-CoV-2 (con un sitio de división de furina mutado) o el dominio de unión al receptor de la proteína espiga como un monómero. En ratones, ambas vacunas indujeron respuestas robustas de células T CD4 + y CD8 + tipo 1 en el bazo y los pulmones después de la administración de una dosis única de 30 μg.

Además, las vacunas provocaron respuestas fuertes y duraderas de células plasmáticas y de células B de memoria que se asociaron con la producción de anticuerpos con potente actividad de neutralización anti-SARS-CoV-2. La vacuna mRNA-1273 de Moderna, que contenía mRNA-LNP modificados con nucleósidos que codifican la proteína de pico de SARS-CoV-2 estabilizada en el estado previo a la fusión, también provocó respuestas robustas de células T CD4 + y CD8 + dominantes T-helper-1 después de dos inmunizaciones con solo 1 μg de ARNm-LNP en ratones. Es importante destacar que la vacuna indujo fuertes respuestas de anticuerpos neutralizantes y protección contra la replicación viral en los pulmones de ratones desafiados con SARS-CoV-2. Cuando se probaron en macacos rhesus, dos inmunizaciones con 10 o 100 μg de ARNm-1273 indujeron respuestas de células T CD4 + sesgadas en T-helper-1 y respuestas de anticuerpos neutralizantes dependiente de la dosis. Curiosamente, no se pudo medir ninguna respuesta de células T CD8 + en primates no humanos vacunados, pero la vacuna ARNm-1273 podría inducir un alto nivel de protección (particularmente en el grupo de dosis alta) de la replicación viral en las vías respiratorias superiores e inferiores.

Hay algunos informes clínicos sobre la seguridad y la eficacia de las candidatas a la vacuna del SARS-CoV-2 basadas en ARNm probadas en un pequeño número de personas. En un estudio de la vacuna mRNA-1273 de Moderna, 45 voluntarios (principalmente blancos) de entre 18 y 55 años recibieron dos inmunizaciones intramusculares de 25, 100 o 250 μg de mRNA-LNP con 4 semanas de diferencia. Los resultados son prometedores, ya que la magnitud media de las respuestas de anticuerpos neutralizantes medidas en los vacunados se encontraba en el cuartil superior de los valores de las muestras de suero convaleciente y los títulos de anticuerpos se correlacionaron con la dosis de la vacuna.

En general, la vacuna fue bien tolerada, aunque más de la mitad de los participantes que recibieron las dosis de 100 y 250 μg informaron fiebre y otros eventos adversos (como fatiga, escalofríos, dolor de cabeza o dolor en el lugar de la inyección) después de la administración de la segunda dosis. La evaluación de la vacuna en un ensayo clínico de fase 3 (NCT04470427) será necesaria para confirmar estos resultados y proporcionar datos comparativos más detallados sobre la seguridad y eficacia de la vacuna en diferentes grupos étnicos y de edad. La vacuna ARNm-LNP modificada con nucleósidos desarrollada por Pfizer / BioNTech30, que codifica una forma trimérica del dominio de unión al receptor de la proteína espiga del SARS-CoV-2, también se ha probado en voluntarios humanos.

Cuarenta y cinco personas (principalmente caucásicas) de 19 a 54 años de edad recibieron dos inmunizaciones intramusculares de 10 o 30 μg de ARNm-LNP con 3 semanas de diferencia, o una dosis única de 100 μg de ARNm-LNP. Los resultados de seguridad e inmunogenicidad fueron similares a los de la vacuna Moderna, con títulos de anticuerpos neutralizantes dependientes de la dosis y eventos adversos leves o moderados. Las inmunizaciones de refuerzo provocaron respuestas de anticuerpos neutralizantes significativamente más fuertes. Es de destacar que el uso de dosis de vacuna más bajas (10–30 μg) para lograr la protección contra la infección viral puede ser una ventaja crítica cuando es necesario fabricar rápidamente millones o incluso miles de millones de dosis de una vacuna. De forma similar a la vacuna Moderna, un estudio más amplio (NCT04368728) arrojará luz sobre las posibles diferencias en seguridad y eficacia entre diferentes etnias y grupos de edad.

En noviembre de 2020, Moderna y Pfizer / BioNTech anunciaron resultados de eficacia final, de los ensayos de fase 3 de las vacunas mRNA-1273 y BNT162b2; el título de 94 a 95% de eficacia y la ausencia de problemas graves de seguridad son muy prometedores.

Los datos preclínicos y clínicos también están disponibles para otras plataformas de vacunas. Uno de los candidatos a la vacuna del SARS-CoV-2 en la etapa de desarrollo más avanzada se basa en un vector de adenovirus de simio de replicación deficiente, ChAdOx1, que contiene la proteína de pico de longitud completa con una secuencia líder del activador de plasminógeno tisular. Una sola inmunización intramuscular de 5 × 1010 partículas virales en adultos sanos indujo respuestas de anticuerpos neutralizantes en el 100% de los participantes, y una inmunización posterior aumentó aún más los títulos de anticuerpos neutralizantes a niveles comparables a los medidos en muestras de plasma convaleciente.

La vacuna fue bien tolerada, ya que solo se observaron eventos adversos leves y moderados después de la administración de la vacuna. Otro ensayo de voluntarios humanos que recibieron una única inmunización intramuscular de una vacuna de adenovirus de tipo 5 no replicativo (Ad5) que contenía la proteína espiga de SARS-CoV-2, mostró que la inmunización inducía respuestas inmunitarias celulares y humorales en la mayoría de los individuos inmunizados; sin embargo, se informó al menos una reacción adversa para más del 75% de los participantes dentro de los 7 días posteriores a la inmunización. Tres cuartas partes del grupo de dosis más alta tuvieron un aumento de cuatro veces en los anticuerpos neutralizantes, pero no se realizó ninguna comparación con los títulos de pacientes convalecientes. Es de destacar que la mayoría de los seres humanos tienen anticuerpos neutralizantes preexistentes contra varios serotipos de adenovirus, incluido el Ad5, que pueden afectar negativamente el rendimiento de dichas vacunas.

La vacuna de ADN de Inovio (INO-4800), que se dirige a la proteína espiga del SARS-CoV-2, también demostró ser inmunogénica en ratones y cobayas, aunque aún no se ha evaluado la eficacia protectora de la vacuna36. Una serie de vacunas de ADN basadas en proteínas espiga de SARS-CoV-2 (tanto solubles como transmembrana) probadas en macacos rhesus indujeron respuestas de anticuerpos neutralizantes y niveles variables de protección contra la infección por SARS-CoV-2 después de dos inmunizaciones intramusculares (en la semana 0 y semana 3) con 5 mg de la vacuna. Otros han evaluado una vacuna contra el SARS-CoV-2 inactivada purificada con adyuvante de hidróxido de aluminio (PiCoVacc) en ratones, ratas y macacos rhesus; la vacuna fue inmunogénica en ratones y ratas después de dos inmunizaciones, y provocó respuestas inmunitarias protectoras de la infección por SARS-CoV-2 después de tres inmunizaciones (los días 0, 7 y 14) con dosis de 3 o 6 μg en primates no humanos.

Por un lado, el desarrollo de vacunas convencionales (como las que se basan en subunidades de proteínas recombinantes y en virus inactivados o atenuados) tiene una ventaja fundamental sobre los formatos de vacunas novedosas: los investigadores tienen una gran experiencia relevante de la que sacar provecho (en particular, datos de seguridad), y ya se están utilizando formatos de vacunas similares para humanos. Esta experiencia previa probablemente acelerará la concesión de licencias de vacunas contra el SARS-CoV-2 que utilizan plataformas de vacunas convencionales, y su producción en masa se beneficiará de la infraestructura disponible. Sin embargo, como ocurre con cualquier medicamento nuevo, su desarrollo inicial aún requiere una investigación extensa.

Por otro lado, las vacunas genéticas ya han demostrado una alta eficacia en modelos preclínicos y ofrecen las ventajas de un diseño antigénico flexible y muy rápido, y de una producción rápida (una vez que se dispone de suficiente capacidad de fabricación). Algunas de estas ventajas están ejemplificadas por la velocidad sin precedentes de la generación de una vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 para pruebas en humanos por Moderna Therapeutics.

El esfuerzo concertado en el desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2, con múltiples plataformas que se están explorando en formas variadas, debería garantizar que habrá al menos una vacuna viable con licencia para el SARS-CoV-2. En este punto, los cuellos de botella son la naturaleza lenta de los ensayos clínicos (que probablemente durarán muchos meses en el mejor de los casos, particularmente si la administración de una sola dosis de vacuna no induce respuestas inmunes protectoras duraderas), y el producción y distribución en masa de las vacunas (lo que podría llevar meses o incluso años si se deben producir y administrar miles de millones de dosis de vacunas en todo el mundo).

Cuellos de botella en el desarrollo de vacunas

El desarrollo de vacunas es una tarea compleja. Implica varias fases, incluida una etapa de diseño inicial, estudios preclínicos, las fases 1 a 3 de las pruebas de ensayos clínicos, la aprobación para uso humano y los estudios posteriores a la comercialización. Cada fase de desarrollo enfrenta sus desafíos y se suma a la duración general del proceso.

Los primeros estudios preclínicos por sí solos, cuyo objetivo es establecer la seguridad y eficacia de la plataforma de vacunas en modelos animales en el contexto del patógeno de interés, pueden tardar décadas en completarse; por ejemplo, los estudios preclínicos para el desarrollo de una vacuna contra el VIH se han realizado durante casi 40 años. Y eso es antes de comenzar las pruebas en humanos, que (en los Estados Unidos) implican ensayos formales de toxicidad en animales, seguidos de una presentación de nuevo fármaco en investigación a la FDA, pruebas de fase 1 en pequeños grupos de personas que reciben la vacuna (para probar la dosis y seguridad), estudios clínicos de fase 2 que amplían las pruebas a pacientes adicionales para evaluar la eficacia y los efectos adversos, y estudios de fase 3 en los que la vacuna se administra a miles de personas en un protocolo doble ciego controlado con placebo para la evaluación de la eficacia y seguridad. La duración de las pruebas de fase 3 depende en parte de la incidencia de la infección y de las características de la enfermedad (infección aguda versus infección crónica).

En conjunto, la mera duración de este proceso formal es un obstáculo importante en el desarrollo de una vacuna segura y eficaz para hacer frente a la propagación de un virus pandémico.

En el contexto de la pandemia de COVID-19, los investigadores, los gobiernos, las empresas farmacéuticas y los organismos reguladores están coordinando una revisión sin precedentes del proceso de desarrollo de vacunas, al condensar, en lugar de eliminar, los pasos del proceso, sin comprometer la seguridad. Las pruebas preclínicas se pueden condensar en un período de tiempo mucho más corto cuando se exploran las estrategias de vacuna desarrolladas para patógenos relacionados. La velocidad a la que se pueden completar las tres fases de las pruebas clínicas depende de muchos factores, incluida la enfermedad a la que se dirige. Uno de los factores más importantes en los ensayos de fase 3 es la incidencia de la enfermedad en la población objetivo, que determina el tamaño del estudio y la duración del seguimiento necesario para obtener datos convincentes. Una vez aprobados, o durante el proceso de aprobación en sí, los protocolos para desarrollar el escalado de fabricación necesaria de acuerdo con las normas de buenas prácticas de fabricación (GMP) son un punto fundamental. Por último, la distribución integral de la vacuna a la población y la educación y la legislación necesarias para alentar a la mayoría de las personas a vacunarse son consideraciones de suma importancia. En general, se cree que se necesitarán al menos de 8 a 12 meses para evaluar nuevos candidatos a vacunas contra el SARS-CoV-2 y producir dosis suficientes para las personas con alto riesgo (como los trabajadores de la salud y las personas con enfermedades crónicas). Es probable que la producción de vacunas para el resto de la población mundial y la distribución y administración completas de vacunas requieran al menos de 6 a 8 meses más.

Incluso dejando de lado la duración de los programas formales de desarrollo de vacunas, pueden producirse cuellos de botella y retrasos en cualquier paso del proceso. La mayoría de las vacunas no pasan de las pruebas preclínicas por falta de eficacia o toxicidad. Y múltiples factores (toxicidad, eventos adversos (incluidos incidentes inesperados), falta de eficacia, baja magnitud o corta durabilidad de la respuesta protectora, costo proyectado y la incapacidad de implementar de manera efectiva la fabricación de GMP, determinan si una vacuna continuará su desarrollo y se someterá para su aprobación. Los efectos adversos individuales identificados en voluntarios humanos durante los ensayos clínicos pueden llevar a que se suspenda el ensayo (lo que permite analizar el efecto adverso y evaluar si compromete la seguridad de la vacuna), como ha ocurrido con varias de las formulaciones de la vacuna SARS-CoV-2. que se encuentran actualmente en ensayos de fase 3. Los desarrolladores de vacunas pueden abordar muchos cuellos de botella alterando el adyuvante u otros componentes para reducir la toxicidad, desarrollando nuevos métodos de producción para reducir los costos y ajustando la dosis, el lugar de administración y el momento y número de inmunizaciones para aumentar la eficacia.

Panorama

La pandemia del SARS-CoV-2 es una emergencia sanitaria extraordinaria que ha alterado profundamente las vidas de todo el mundo. Requiere pasos sin precedentes y coordinados a nivel mundial. Es probable que el virus permanezca con nosotros hasta que se desarrolle, produzca y administre una vacuna profiláctica en todo el mundo, lo que no se espera que suceda hasta 2021. Además del aislamiento social, nuestra mejor oportunidad actual para reducir la morbilidad y mortalidad relacionadas con el SARS-CoV-2 es para encontrar y aplicar un fármaco autorizado (como una molécula pequeña) con una eficacia al menos parcial contra la infección por SARS-CoV-2. Debido a los enormes esfuerzos de investigación en esta área, la identificación de un fármaco antivírico eficaz que pueda distribuirse ampliamente es una posibilidad concreta. Pero el programa de desarrollo típico y la evaluación cuidadosa de nuevos antivirales y vacunas llevan años, un período de tiempo que se queda corto en el contexto de una pandemia en curso.

Para evitar o mitigar las consecuencias de futuras pandemias, los encargados de formular políticas (como los gobiernos y la Organización Mundial de la Salud) y la industria farmacéutica deben reconocer que la preparación para una pandemia mundial sostenida y bien organizada es fundamental. Las actividades deberían incluir el seguimiento de los reservorios naturales de patógenos con potencial pandémico, la mejora de la comunicación entre diferentes centros nacionales e internacionales de control de enfermedades, el desarrollo y la concesión de licencias de antivirales y antibacterianos novedosos (preferiblemente de amplio espectro), el desarrollo de vacunas «prototipo» que puedan adaptarse rápidamente a un patógeno pandémico y producirse y distribuirse a gran escala, y la generación de modelos animales adecuados para probar la seguridad y la eficacia protectora de nuevos candidatos a vacunas.

Estas medidas requieren una inversión sustancial de los gobiernos nacionales, pero estos gastos compensan con creces los costos financieros (y humanos) de manejar una pandemia, como se desprende de los fuertes efectos de los bloqueos en las economías globales (y personales) durante la primera ola de crisis. Brotes de SARS-CoV-2. También se deben invertir recursos en comunicarse con el público de manera franca y eficaz sobre las vacunas, la ciencia de las pandemias y las medidas para ralentizar la transmisión.

La comunicación científica eficaz es crítica para enfrentarn las actividades antivacunación (y contra las ciencias) en la población en general, ya que pueden socavar la traducción de una investigación exitosa del laboratorio a la salud pública.

Más información:
https://www.nature.com/articles/s41551-020-00658-w

Tanto Pfizer (Estados Unidos) y BioNtech (Alemania) como la empresa estadounidense Moderna usaron este procedimiento para crear sus vacunas, que han llegado a la tercera y última fase de pruebas en humanos en un tiempo récord de ocho meses.
Según las empresas, los resultados preliminares mostraron una eficacia superior al 95%.
Pero, ¿cómo pudieron hacerlo tan rápido? Y, si este proceso es tan eficiente, ¿por qué nadie había logrado fabricar una vacuna de ARN mensajero hasta ahora?

La respuesta está en la evolución de la tecnología y de la investigación científica, según Norbert Pardi, inmunólogo y profesor de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos

Pero también en la necesidad surgida por la pandemia.
«El desarrollo normal de una vacuna puede tardar hasta diez años en condiciones normales. Primero, porque a menudo ni las empresas ni las agencias reguladoras le dan prioridad. En segundo lugar, no siempre hay recursos suficientes. Probar estas vacunas es muy caro, especialmente en la fase 3.», dice Pardi.
«Ahora, debido a la pandemia, todo el mundo quiere hacer las cosas más rápido y hay fondos disponibles. Y ese era el principal obstáculo. El proceso químico de producción de una vacuna no suele llevar mucho tiempo, el 95% del tiempo se dedica a las pruebas», explica.

El método que usa ARNm en las vacunas tampoco surgió de repente. De hecho, empezó a desarrollarse en la década de los noventa pero dio un salto en los últimos 15 años gracias a descubrimientos que lo hicieron, poco a poco, más seguro y eficiente.

El rol del ARN mensajero

El ARN mensajero es una molécula que aparece cuando se copia un tramo de ADN y transporta esta información a la parte de las células donde se fabricarán las proteínas que componen nuestro cuerpo.
Los virus de ARN (como el Sars-Cov-2, los de la gripe común o el dengue, entre otros) usan el mismo mecanismo para infectar una célula humana y producir copias de su propio código genético.
Es así es como se replican en nuestro cuerpo.

La mayoría de las vacunas se hacen con un virus debilitado o un fragmento del mismo para que nuestro sistema inmune produzca anticuerpos.
Sin embargo, las vacunas génicas, como las desarrolladas por Pfizer/BioNTech y por Moderna, buscan que el propio organismo produzca una proteína del virus sin necesidad de inyectarlo.

¿Por qué el método es tan innovador?

Los científicos crean un ARN mensajero sintético en el laboratorio, que contiene una copia de par-te del código genético viral.
Este ARNm hará que nuestras células fabriquen la proteína característica del virus y esto alertará a nuestro sistema inmunitario.

«Esta técnica tiene algunas ventajas importantes. Primero, seguridad. Como no usa el virus, no hay peligro de que cause infecciones en personas con muy baja inmunidad, algo que puede ocurrir con vacunas como la de la fiebre amarilla o la de poliomielitis, por ejemplo. La vacuna de ARNm es apta para todo el mundo», dice Norbert Pardi.

«También es una técnica más sencilla que las demás, porque el ARN utilizado es completamente sintético. Así que no es necesario mantener complejos cultivos celulares ni sistemas de purificación en los laboratorios», explica.

Según Pfizer, el uso de ARN elaborado en el laboratorio acelera la producción de la vacuna en comparación con las vacunas convencionales, que utilizan virus debilitados, por ejemplo.
«Producir la cepa correcta de un virus puede ser difícil y crear virus suficiente para miles de dosis puede llevar meses», dice un comunicado de la compañía.

«Dado que la producción de una vacuna de ARNm utiliza métodos artificiales, puede ofrecer un enfoque más flexible para patógenos que están evolucionando rápido y dar una respuesta más rápida a grandes brotes o pandemias», dice.

La creación de la vacuna

Pero desarrollar una vacuna a partir de un ARN mensajero sintético no es tan fácil como puede parecer.
Para empezar, según Pardi, el ARN es una molécula capaz de generar una fuerte reacción del sistema inmunitario y eso puede causar una inflamación severa y hasta la muerte.
Este fue el problema que se encontró inicialmente con las vacunas de ARN que se probaron en animales.

«Pero, hace unos 15 años, los investigadores del equipo al que me uní en la Universidad de Pensilvania descubrieron que se podía resolver reemplazando la uridina (una de las moléculas que componen el ARNm) por la pseudouridina», dice el investigador.
Esta sustitución significaba que el ARNm sintético de la vacuna podía acceder libremente a la célula, ya que los sensores de nuestro organismo no lo podían identificar como una amenaza.
Según Pardi, este descubrimiento fue la clave para hacer posibles las vacunas de Pfizer/BioNTech y de Moderna.

Otra innovación crucial fue el desarrollo de una mejor capa lipídica, es decir, grasa, que envolviera y protegiese al ARN mensajero, evitando que se degrade en el camino hacia las células.

Moderna y Pfizer dicen tener sus propias variaciones patentadas de nanopartículas de lípidos, como se llama esta tecnología, pero las empresas no respondieron a las solicitudes para obtener más detalles.

¿Cómo funciona la vacuna?
Una vez asimilado por nuestras células, el ARN mensajero actúa como un manual de instrucciones para la producción de la proteína viral, llamada S o Spike.

El ARNm le dice a la célula que produzca miles de copias de esa proteína y luego se desintegra completamente en el cuerpo, ya que está hecho de compuestos orgánicos.

La célula libera estas copias en el corriente sanguíneo y esto alerta a los centinelas del sistema inmune, las células dentríticas, que las capturan.
Cuando el cuerpo identifica la proteína S como invasora inicia la producción de anticuerpos y linfocitos T para defender al organismo de una posible infección por Sars-Cov-2.

Es así como la vacuna nos da inmunidad frente al virus.
Sin embargo, aún no se sabe cuánto tiempo dura la inmunidad generada por las vacunas de ARN mensajero.
Tanto las pruebas de Moderna como las de Pfizer comenzaron el pasado 27 de julio, por lo que se ha realizado un seguimiento de los pacientes durante solo cuatro meses.

«Es poco probable que la inmunidad sea permanente, pero aún no sabemos si durará seis meses, un año o más. Lo que sabemos de los estudios de vacunas contra Sars-cov-1 y MERS, por ejemplo, es que la inmunidad disminuye con el tiempo.», dice Pardi.
Según el inmunólogo, lo que los nuevos estudios necesitan mostrar es si a partir de la vacuna de ARNm el cuerpo recordará cómo reproducir esos anticuerpos contra el virus en un futuro.
«Esto es realmente importante. Si hay memoria inmunológica, puede que sólo sea necesario vacunar a las personas una vez más, por ejemplo, para garantizar una protección más permanente», concluye.

Más información:

https://www.nature.com/articles/s41551-020-00658-w
https://www.bbc.com/mundo/noticias-55091870

Después de nueve meses en los que el mundo entero ha estado paralizado por el coronavirus, finalmente se vislumbra una salida a través de la vacuna Covid-19. Las últimas semanas han traído noticias positivas de candidatos de Pfizer, Moderna y Oxford con AstraZeneca. Pero con estos desarrollos ha venido un aumento de los anti-vacunas, promoviendo teorías de conspiración y temores injustificados de seguridad.

¿Cuándo podemos esperar recibir una vacuna?

Posiblemente la pregunta más importante de todas. En el Reino Unido, los suministros de la vacuna Pfizer de dos dosis estarán disponibles para su administración después de que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) aprobara el uso. Un total de 800.000 dosis, suficientes para vacunar a 400.000 británicos, se distribuirán en todo el país a partir del 7 de diciembre.

Inicialmente, se esperaba que se enviaran hasta 10 millones de dosis al Reino Unido antes de fin de año, aunque el secretario de salud Matt Hancock se ha negado a comprometerse con un número definitivo. Sean Marrett, director comercial de BioNTech, ha dicho que es probable que el Reino Unido reciba cinco millones de dosis este año.

La Organización Mundial de la Salud y otros gobiernos han dejado en claro que se dará prioridad a los más vulnerables, incluidos los ancianos, las personas con problemas de salud subyacentes y los trabajadores de la salud.

Sin embargo, la vacuna de Pfizer-BioNtech no forma parte del mecanismo de adquisición de la Organización Mundial de la Salud, llamado COVAX

Los laboratorios que forman parte de COVAX son éstos:
• Inovio (EE. UU.) (fase I/II)
• Moderna (EE. UU.) (fase III)
• CureVac (Alemania) (fase I)
• Instituto Pasteur/Merck/Themis (Francia/ EE. UU. /Austria) (fase preclínica)
• AstraZeneca/Universidad de Oxford (Reino Unido) (fase III)
• Universidad de Hong Kong (China) (fase preclínica)
• Novavax (EE. UU.) (fase I/II)
• Clover Biopharmaceuticals (China) (fase I)
• Universidad de Queensland/CSL (Australia) (fase I)

“No me sorprendería si llegamos al nuevo año con dos o tres vacunas, todas las cuales podrían distribuirse”, dijo la semana pasada Sir John Bell, miembro del Grupo Asesor Científico para Emergencias (Sage) del gobierno.

«Es por eso que soy bastante optimista de recibir suficientes vacunas en el primer trimestre del próximo año que para la primavera las cosas comenzarán a verse mucho más normales de lo que son ahora».

Los países que tendrán la prioridad serán aquellos que ya hayan suscrito un acuerdo de compra con Pfizer/Biontech, Moderna u Oxford. El mecanismo COVAX se activará una vez que la vacuna esté autorizada por la OMS

Es poible que la vacunación en algunos países latginoamericanos pueda comenzar en el primer trimestre de 2021. México por ejemplo, se aseguró un número importante de dosis de Pfizer/BioNtech hace varios meses, si bien el país también forma parte del mecanismo COVAX.

¿Qué se sabe hasta ahora sobre las vacunas?

Hay tres candidatos principales que han mostrado resultados positivos: Pfizer/BioNTech, Moderna y la asociación de la Universidad de Oxford con AstraZeneca.

Pfizer y Moderna están desarrollando vacunas de ARNm, una nueva técnica que se estaba utilizando para desarrollar vacunas individualizadas contra el cáncer antes de la aparición de la pandemia de coronavirus.

Estas vacunas introducen una secuencia genética – ácido ribonucleico mensajero (ARNm) – en el oragnismo, que instruye a las células a producir la proteína de pico Sars-CoV-2, que se conoce como un «antígeno».
La vacuna consiste en nanosomas que contienen en su interior millones de copias de la secuencia de ARNm, los cuales llegan a la célula y son traducidos a una proteína viral llamada Proteína S (o Spike)
Entonces, el sistema inmunológico entra en acción para combatir con anticuerpos la proteína S, a la cual percibe como un invasor extranjero. El proceso deja una memoria protectora mediante inmunidad celular que permite al cuerpo hacer frente a la infección real durante un tiempo prolongado.
El análisis final de la vacuna de dos dosis de Pfizer/BioNTech ha demostrado que es segura y tiene un 95% de eficacia para prevenir la Covid-19, allanando el camino para su autorización y distribución global. El candidato ha pasado todos los controles de seguridad, dijo Pfizer, y ahora está listo para ser presentado a las autoridades reguladoras para su aprobación por el mercado. La vacuna de Pfizer debe transportarse y almacenarse a -70 grados centígrados, lo cual es percibido en general como una dificultad.

Moderna anunció que su vacuna de dos dosis tiene un 94,5% de eficacia para prevenir la transmisión de la enfermedad. También hay señales prometedoras de que puede proteger al grupo de más de 65 años y de que detiene la enfermedad grave. La vacuna de Moderna puede transportarse y almacenarse a -20 grados centígrados, lo cual está en el rango de los sistemas de frío domésticos.

La vacuna Oxford / AstraZeneca utiliza un vector adenoviral, que se había utilizado para desarrollar una vacuna para el síndrome respiratorio de Oriente Medio (Mers), otro miembro de la familia de los coronavirus. Utiliza un adenovirus de chimpancé modificado genéticamente, que causa la gripe común en los simios, para transportar el ADN de la proteína de espiga del Sars-CoV-2 a las células humanas. Se convierte en parte de la célula huésped, desencadenando una respuesta inmune en la que enseña al organismo a reconocer y eliminar a la proteína espiga.
La vacuna de AstraZeneca puede transportarse y almacenarse entre 2 y 8 grados centígrados, lo cual simplifica mucho el despliegue de la estrategia de vacunación.

Los resultados de los ensayos muestran que la vacuna tiene un 90% de eficacia en la prevención de enfermedades si se administra a la mitad de la dosis y luego a una dosis completa, o un 62% de eficacia si se administra en dos dosis completas. El profesor Andrew Pollard, investigador jefe del grupo Oxford Vaccine Trial, dijo que tomará «un poco más de tiempo» tener datos sólidos sobre la efectividad de la vacuna en adultos mayores. Sin embargo, dijo que no había pasado suficiente tiempo para saber si las personas todavía estaban protegidas un año después de ser vacunadas.

Seguridad

Las vacunas y los medicamentos suelen tardar años en pasar por ensayos clínicos antes de obtener la aprobación y ser utilizados para tratar a los pacientes. Entonces, con las vacunas listas para ser entregadas dentro de unos pocos meses de la aparición de Covid-19, es justo preguntar cómo podemos estar seguros de que son seguras.

Sarah Gilbert, profesora de vacunación y responsable de la vacuna de Oxford, insiste en que no se han recortado esquinas y dice que, si se aprueba su candidata, habrá pasado por todos los controles y revisiones necesarios.

«Hemos podido encontrar formas de ahorrar tiempo al pasar por todos los procesos normales», dijo a The Independent. «Hemos trabajado con los reguladores y el comité de ética para minimizar el tiempo que lleva llegar a la aprobación, pero ésta sigue siendo la revisión completa, no falta nada».

Señaló los «procedimientos acelerados» que han ayudado a reducir el tiempo de espera innecesario, entre ellos el sistema de “revisión permanente” en el cual el mediamento se analiza mientras se está llevando a cabo el experimenmto, y no al final de todo, como es la forma convencional. “Normalmente no podemos mencionar el ensayo y pedirle a nadie que considere participar hasta que esté completamente aprobado”, dijo. «Esta vez se nos permitió anunciar las pruebas y contactar a la gente».

Las personas que expresaron interés fueron luego examinadas y preparadas para la vacunación, que solo se efectuó una vez que se obtuvo la aprobación por escrito. “Así que teníamos una cohorte de personas listas para vacunar. Eso no suele suceder».

Los organismos reguladores han aumentado de manera similar la velocidad a la que trabajan. Se introdujeron revisiones continuas para evaluar los datos de los ensayos clínicos a medida que estaban disponibles. Esto permitió que organismos como la MHRA recopilaran una imagen de la eficacia y seguridad de las vacunas a medida que llegaban los resultados.

Steve Bates, director ejecutivo de la Asociación de Bioindustria del Reino Unido, dijo que los procesos habituales para llevar una vacuna al mercado se han realizado «al mismo tiempo y en forma secuencial con la investigación y el desarrollo”

“Al hacer las cosas al mismo tiempo, el trabajo de descubrimiento, la ampliación de la fabricación, los ensayos clínicos realizados, las revisiones continuas de los reguladores, el pensamiento sobre la distribución y el compromiso con los sistemas de salud, esto demuestra que existe el potencial para transformar estos caminos”, dijo a The Independent.

¿Podrían presentarse problemas en el futuro? El profesor Robin Shattock, quien lidera el desarrollo de la vacuna del Imperial College de Londres, dice que la mayoría de las reacciones adversas ocurren poco después de recibir una vacuna, en lugar de en los meses o años siguientes.

Paul Hunter, profesor de medicina en la Universidad de East Anglia, reconoce que podría haber componentes en las plataformas de ARNm que, como nueva tecnología, podrían inducir una respuesta alérgica, pero agrega que esto se habría detectado inmediatamente después de vacunación.

Incluso una vez que se autoriza una vacuna, los científicos continuarán monitoreando su seguridad para identificar cualquier efecto secundario raro que los ensayos clínicos no hayan detectado. Si estos eventos adversos ocurren, el lanzamiento de la vacuna en cuestión se detendrá en espera de una investigación.

Como ocurre con todos los medicamentos y productos sanitarios, nunca se puede garantizar el 100% de seguridad. Desde las reacciones alérgicas muy raras que pueden surgir al tomar paracetamol hasta los efectos secundarios de bajo riesgo y a corto plazo que se producen al hacerse una radiografía, siempre hay que tener en cuenta algunas consideraciones.

La misma lógica se aplica a estas vacunas Covid-19. Se ha demostrado que tanto los productos de Moderna como los de Pfizer son seguros, y una evaluación independiente adicional lo confirmará. Para aquellos que creen en el poder y la integridad de la ciencia moderna, no hay razón para disputar tales resultados.

Un peligro muy real proviene de las dudas sobre las vacunas. Una encuesta de Pew Research realizada en septiembre encontró que aproximadamente la mitad de los adultos estadounidenses tenían la intención de no vacunarse. En el Reino Unido, una de cada seis personas encuestadas para una encuesta del King’s College de Londres dijo que sería poco probable que lo hiciera.

Si muy pocas personas optan por vacunarse, las vacunas no podrán reducir el nivel de riesgo para la población en general. Los expertos han estimado que se necesitará una cobertura de vacuna entre el 60% y el 70% de la población de un país para lograr la inmunidad colectiva, aunque las complejidades de la distribución probablemente dificultarán o retrasarán los intentos de lograr una vacunación generalizada.

Cómo se distribuirá

Pfizer dijo que espera suministrar a nivel mundial hasta 50 millones de dosis de vacunas en 2020 y hasta 1300 millones de dosis en 2021. Moderna anticipa que producirá entre 500 millones y 1000 millones de dosis el próximo año, mientras que AstraZeneca, que tiene licencia para fabricar la vacuna de Oxford, ha establecido planes para administrar 3.000 millones de dosis durante los próximos 13 meses.

Pero esto no será tarea fácil. «El volumen va a ser un problema grave», dijo a The Independent el Dr. Mohga Kamal-Yanni, consultor en salud mundial y acceso a medicamentos.

Bill Gates tomó medidas en sus propias manos al principio de la pandemia, inyectando dinero en la construcción de plantas de producción para siete candidatos a vacunas prometedoras. Si no funcionan, Gates puede perder miles de millones. “Vale la pena”, dijo en abril.

Algunos productos farmacéuticos han pasado su propiedad intelectual a otros fabricantes, como Serum of Institute of India, para ayudar a producir suministros en diferentes partes del mundo. La compañía india se compromete a producir dosis de la vacuna AstraZeneca a bajo costo, aproximadamente $3 por inyección, para garantizar que se pueda acceder a ellas en países de ingresos bajos y medianos en el sur global.

El transporte y almacenamiento de dosis, la llamada “cadena de frío”, es otro obstáculo que debe superarse. Algunas de las vacunas de ARNm, como la vacuna Pfizer, deberán almacenarse a temperaturas tan bajas como -70°C para mantener la integridad del material genético dentro de las dosis.

Pero muchas de las naciones más pobres del mundo no tienen la tecnología ni las instalaciones para cumplir con este requisito, lo que significa que no podrán desplegar suministros en la misma escala que sus contrapartes más ricas.

Toby Peters, profesor de almacenamiento de energía y economía en frío en la Universidad de Birmingham, dijo que se había prestado poca atención a las dificultades que entraña la rápida distribución mundial.

“La nueva vacuna de dos inyecciones de Pfizer debe mantenerse a -80° C; en ningún lugar del planeta existe la capacidad logística para distribuir vacunas a esta temperatura y volumen sin una inversión masiva”, dijo a The Independent.
El profesor Shattock dijo que es posible que candidatos como el de Pfizer nunca lleguen a algunas naciones de ingresos bajos y medios. “Las tecnologías que requieren cadenas de frío de muy baja temperatura y son muy caras, es posible que no las veamos en estos países”, dijo.

“Los desafíos en los ingresos bajos y medios es que muchas de las poblaciones no se encuentran en un entorno urbano. Imagina que va a ser un problema logístico poner una vacuna a toda la población vulnerable del Reino Unido. Pero si estás en un país sudamericano y tienes gente viviendo en los Andes o en comunidades muy rurales, presenta desafíos mucho mayores”.

Sin embargo, no todas las vacunas enfrentan estos problemas. Algunos, como el candidato de Oxford, se pueden almacenar a la temperatura del refrigerador (2C-8C), lo que significa que serán más accesibles para el mercado global.

Moderna ha dicho que su vacuna de ARNm se puede almacenar a la temperatura del refrigerador durante 30 días, o -20°C hasta por seis meses.

Teniendo en cuenta la gran cantidad de dosis que AstraZeneca se ha comprometido a producir para fines del próximo año, junto con el bajo costo de las inyecciones (aproximadamente $2.26 por dosis, en comparación con el jab de Pfizer que se espera que cueste $24.06), el Prof. Gilbert confía en que su vacuna podría ser la principal candidata para cambiar el rumbo contra Covid-19.

«Creo que probablemente lo sea», dijo. “La gran cantidad de dosis y la distribución mundial son componentes muy importantes para eso. Algunos de los fabricantes no producirán tantas dosis, por lo que tendrán un impacto limitado.

«Creo que nos acerca mucho más a poder poner fin a esta pandemia mediante la vacunación».

Más información:

https://edition.cnn.com/2020/12/17/health/moderna-vaccine-what-we-know/index.html

https://www.independentespanol.com/noticias/coronavirus/vacuna-contra-el-coronavirus-todo-lo-que-necesitas-saber-b1765199.html

https://www.gavi.org/vaccineswork/covax-explained

El esfuerzo de la Universidad de Oxford y la empresa AstraZeneca parecía muy prometedor para ayudar a detener la pandemia. Pero una serie de errores hicieron que se quedara atrás en Estados Unidos (y globalmente).

En la tarde del 8 de septiembre, los funcionarios de AstraZeneca tuvieron una conferencia telefónica con la FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos. La discusión cubrió un tema importante: ¿Qué tendría que hacer AstraZeneca para ganar la bendición de la FDA para la vacuna contra el coronavirus que estaba en desarrollo junto con la Universidad de Oxford?

Pero los representantes de AstraZeneca omitieron mencionar un punto crucial: dos días antes, la compañía había detenido silenciosamente los ensayos de su vacuna en todo el mundo, incluido un estudio en etapa avanzada en los Estados Unidos. Actuó después de que un participante en Gran Bretaña se enfermara. Unas horas después de la conferencia telefónica, salió a la luz la historia sobre los ensayos interrumpidos. Así fue como los funcionarios clave de F.D.A. escucharon la noticia, según personas con conocimiento de las discusiones.

El comisionado de la F.D.A., el Dr. Stephen Hahn, quedó asombrado por el hecho de que AstraZeneca no revelara el alto a los reguladores, dijo una de las personas. El gobierno de los Estados Unidos había prometido más de mil millones de dólares a AstraZeneca para financiar el desarrollo y la fabricación de su vacuna y para suministrar a los Estados Unidos 300 millones de dosis si resultaba eficaz. Se esperaba que los reguladores se mantuvieran informados.
El episodio podría haberse atribuido a un simple error. Pero fue parte de un patrón de errores de comunicación de AstraZeneca que ha dañado la relación de la empresa con los reguladores, ha generado dudas sobre si su vacuna resistirá un intenso escrutinio público y científico y, en al menos un caso, ralentizó el desarrollo de la vacuna.

El resultado es que una vacuna que se esperaba que representara una parte sustancial – por una métrica, hasta el 60 por ciento – del suministro total de vacunas en los Estados Unidos, enfrenta ahora un futuro incierto. Otras dos vacunas altamente efectivas están cerca de la autorización federal. Pero con casi 3.000 estadounidenses que mueren a diario, una demora de incluso unas pocas semanas en el despliegue de otra vacuna eficaz podría tener repercusiones mortales significativas.

Los funcionarios federales y los expertos en salud pública vieron la vacuna de AstraZeneca, que es menos costosa y más fácil de almacenar durante períodos prolongados que algunas vacunas rivales, como un candidato principal para ayudar a poner fin rápidamente a la pandemia.

Los funcionarios de AstraZeneca dijeron repetidamente que esperaban lanzar su vacuna en los Estados Unidos a partir de octubre. Promediando diciembre, sin embargo, AstraZeneca ni siquiera ha terminado de enrolar personas en su ensayo clínico en EE. UU. Una razón clave: el ensayo estuvo suspendido durante casi siete semanas porque la compañía tardó en proporcionar la F.D.A. evidencia de que la vacuna no se asoció con los síntomas neurológicos que habían aparecido en dos participantes del ensayo clínico, según las personas con conocimiento de las discusiones.

El martes, los investigadores de Oxford publicaron datos detallados de sus ensayos clínicos en la revista científica The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
El estudio se basó en los hallazgos que los investigadores habían anunciado el mes pasado que mostraban que su vacuna funcionaba, pero que su eficacia variaba ampliamente según la potencia de las dosis.

En los Estados Unidos, donde los reguladores se han sentido frustrados con AstraZeneca y quieren examinar los datos de un mayor número de participantes, la aprobación de esta vacuna aprobación parece lejana.

Desarrollar vacunas es difícil y es común que el trabajo se retrase. Moderna y Pfizer, cuyas vacunas contra el coronavirus parecen tener una efectividad del 95 por ciento y están esperando la autorización federal, también enfrentaron retrasos. E incluso con los problemas, es probable que la vacuna de AstraZeneca y Oxford se encuentre entre las más rápidas jamás desarrolladas.

Sin embargo, científicos independientes y analistas de la industria han criticado a AstraZeneca y Oxford por no ser lo suficientemente transparentes sobre sus primeros resultados, el diseño de sus estudios y los problemas de seguridad. Lo más crítico es que no está claro qué tan bien funciona la vacuna.

“El mundo apuesta por esta vacuna”, dijo el Dr. Eric Topol, experto en ensayos clínicos de Scripps Research en San Diego. «Qué decepción.»

Añadió: «Si fueran sinceros en cuanto a seguridad, eficacia, dosificación, todo, desde el principio, estarían en una posición mejor. Pero lo que han hecho ahora es disminuir la credibilidad y no sé cómo van a recuperar eso «.

En una entrevista el martes, el profesor Andrew Pollard, investigador principal del ensayo de la vacuna de Oxford, dijo que el equipo de Oxford había sido «tan transparente como pudimos todo el tiempo». Señaló la publicación del equipo de artículos revisados por pares y planos de ensayos.

“Seguimos compartiendo todos los datos con la F.D.A. y otros reguladores en todo el mundo de manera oportuna”, dijo una portavoz de AstraZeneca, Michele Meixell.

Años en la fabricación

Los científicos de Oxford habían estado sentando las bases para esta vacuna durante años.

La vacuna utiliza un enfoque que los científicos han estado probando durante décadas. Se trata de modificar genéticamente un virus inofensivo, conocido como adenovirus, que causa el resfriado común en chimpancés, para que pueda entrenar al sistema inmunológico para que responda a un virus amenazante, en este caso, el que causa el Covid-19.

En 2018, los investigadores de Oxford habían realizado un estudio de seguridad utilizando una vacuna que implementaba ese enfoque para proteger contra el coronavirus que causa el síndrome respiratorio de Oriente Medio, o MERS. En diciembre pasado, cuando el virus que ahora se sabe que causa el Covid-19 se propagaba sin ser detectado en China, cuando surgió Covid-19, los investigadores de Oxford tenían preparada una plataforma de vacuna que había demostrado ser segura en su uso contra un coronavirus similar.

Cuando los investigadores chinos publicaron la secuencia genética del virus que causa el Covid-19 el 9 de enero, una investigadora de vacunas de Oxford, la Dra. Sarah Gilbert, pudo comenzar a trabajar al día siguiente.

El equipo del Dr. Gilbert se apresuró a insertar material genético de Covid-19 en su plataforma de adenovirus. En marzo, la vacuna se estaba probando en monos en Montana.
El siguiente paso para Oxford fue encontrar una compañía farmacéutica para guiar la vacuna a través del desarrollo y, finalmente, producirla y distribuirla en masa.

En ese momento, la administración Trump estaba luchando por el acceso de primera línea para ciertas vacunas. Los funcionarios de salud británicos, que proporcionaron los primeros fondos al equipo de Oxford, creían que cualquier vacuna de cosecha propia debería ser de fácil acceso para los británicos. «Me dejaron bastante claro a mí y a otros que querían saber sobre el acuerdo y estaban ansiosos por el nacionalismo de las vacunas», dijo en una entrevista el Dr. John Bell, profesor de Oxford y miembro del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico. en septiembre

AstraZeneca no fue la primera opción de Oxford. El equipo del Dr. Gilbert había estado en conversaciones con «una empresa anterior o dos», dijo Adrian Hill, uno de los científicos de Oxford, el mes pasado. Uno era el gigante farmacéutico estadounidense Merck, informó The Wall Street Journal.

Pero esas conversaciones fracasaron y AstraZeneca, una empresa británica, surgió como una alternativa segura. La compañía acordó distribuir la vacuna en todo el mundo a un costo de sólo unos pocos dólares por dosis, hasta al menos julio de 2021 y en los países más pobres para siempre.

La desventaja fue que AstraZeneca, que es conocida por sus medicamentos para tratar el cáncer, el asma y otras afecciones crónicas, tenía poca experiencia con las vacunas.

Cientos de millones de dosis

Desde el principio, los científicos de Oxford expresaron una gran confianza. En abril, la Dra. Gilbert dijo a un periódico británico que estaba 80 por ciento segura de que la vacuna funcionaría, a pesar de que no había sido probada en humanos. Para entonces, Moderna ya había comenzado a probar su vacuna candidata en personas.

Las afirmaciones del equipo de Oxford encontraron escepticismo por parte de algunos científicos que expresaron dudas sobre el enfoque y el ambicioso cronograma. “Algunos se mostraron un poco cínicos ante las afirmaciones arrogantes que se estaban haciendo”, dijo Stuart Neil, virólogo del King’s College de Londres.

No obstante, los gobiernos británico y estadounidense invirtieron dinero en la vacuna. Gran Bretaña ordenó 100 millones de dosis, con el objetivo de que se entreguen 30 millones para septiembre.

En Estados Unidos, Operation Warp Speed, la iniciativa federal para acelerar el desarrollo de vacunas, realizó en mayo la que entonces era su mayor inversión. El gobierno otorgó a AstraZeneca hasta $ 1.2 mil millones para el desarrollo y fabricación de la vacuna a cambio de 300 millones de dosis. Alex M. Azar II, el secretario de salud, consideró el trato como «un hito importante» en el trabajo del programa. Las acciones de AstraZeneca alcanzaron un récord.

Esos 300 millones de dosis representan el 60 por ciento de lo que Estados Unidos ha pedido a los tres fabricantes que hasta ahora han anunciado resultados en etapa tardía. Si otras vacunas llegan a buen puerto o si el gobierno de EE. UU. ejercita opciones para comprar más dosis, la dependencia del candidato AstraZeneca disminuiría sustancialmente.

Más países pronto hicieron pedidos. Incluso si hubiera otras vacunas disponibles, la oferta de AstraZeneca estaba en camino de representar el 43 por ciento de todas las dosis disponibles en países de ingresos bajos y medios, según Airfinity, una firma de análisis que rastrea acuerdos entre fabricantes de vacunas y gobiernos.

AstraZeneca, sin embargo, no comenzaría a probar su vacuna en los Estados Unidos hasta agosto, tres meses después del acuerdo con Warp Speed. Eso fue mucho tiempo después de que Oxford comenzara a realizar pruebas en otras partes del mundo, una demora que resultaría fatal para los Estados Unidos.

Una extraña discrepancia

En Gran Bretaña, los investigadores de Oxford concluyeron su primera prueba de seguridad en mayo. No surgieron problemas graves. Su siguiente paso fue un estudio de Fase 2/3 más grande, que involucró a miles de participantes británicos, para evaluar qué tan bien funcionaba la vacuna.Un ensayo de “fase 2/3” implica que no es de fase 2; la fase 2 estaba siendo simplemente omitida.

Oxford contrató a un fabricante externo para producir grandes cantidades de la vacuna para el ensayo. Pero cuando los investigadores recibieron una muestra de la vacuna y evaluaron su potencia, notaron algo extraño. Utilizando una técnica de medición diferente a la del fabricante, Oxford encontró que la concentración de partículas virales en la vacuna era el doble del nivel que había encontrado el fabricante.

Los investigadores de Oxford no sabían en qué medida confiar. Decidieron usar una dosis más baja. De esa manera, incluso si su medición era incorrecta, la dosis era segura, aunque más pequeña de lo que se pretendía originalmente.

Los participantes recibirían dos inyecciones, que se suponía que iban a ser con un mes de diferencia. Oxford comenzó a administrar la vacuna. En unos pocos días, los participantes informaron menos efectos secundarios como dolor en los brazos o fiebres leves que los que tenían durante el primer ensayo. Más tarde, los investigadores de Oxford identificaron un ingrediente en el lote de vacunas del fabricante externo que había sesgado su medición hacia arriba..

Cuando la confusión sobre la dosis surgió meses después, complicaría los esfuerzos de los científicos y los funcionarios de salud pública para comprender qué tan bien funcionaba la vacuna.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública estaban adoptando cada vez más la vacuna barata y fácil de producir de Oxford. En junio, Soumya Swaminathan, el científico jefe de la Organización Mundial de la Salud, lo llamó «probablemente el candidato principal». En julio, la jefa del grupo de trabajo sobre vacunas del gobierno británico, Kate Bingham, dijo a los legisladores que era «la vacuna más avanzada del mundo».

Los funcionarios de la administración Trump también estaban entusiasmados. El jefe de gabinete de la Casa Blanca, Mark Meadows, dijo a los líderes del Congreso el 30 de julio que la vacuna Oxford-AstraZeneca podría obtener la autorización de emergencia de la F.D.A. Ya en septiembre, dos personas informaron sobre la discusión previamente a The New York Times.

Ese optimismo fue prematuro.

Los funcionarios federales de salud habían dicho en junio que para autorizar una vacuna, la F.D.A. probablemente necesitaría ver datos de etapas tardías de al menos 30.000 participantes del ensayo. Para entonces, los ensayos de Oxford en Gran Bretaña y Brasil estaban en marcha, pero incluso si se combinaran sus resultados, no alcanzarían ese límite de la F.D.A. (La agencia nunca ha cerrado la puerta a depender completamente de los datos de ensayos en el extranjero para autorizar una vacuna).

AstraZeneca planeó que su ensayo en EE. UU. Incluyera a 30.000 personas. Pero ese ensayo aún estaba a semanas de comenzar.

Síntomas neurológicos

Luego vino un susto con la seguridad de la vacuna.

Un participante británico en el ensayo de fase 2/3 desarrolló síntomas neurológicos compatibles con mielitis transversa, un síndrome inflamatorio que afecta la médula espinal y que a menudo es causado por infecciones virales, según un aviso que se les dio a los participantes con fecha del 12 de julio. Ese ensayo se pausó brevemente.

Ni AstraZeneca ni Oxford anunciaron la pausa a los reguladores norteamericanos. La Sra. Meixell, portavoz de AstraZeneca, dijo que la compañía informó a la F.D.A. sobre la enfermedad el 15 de julio “para ser lo más transparentes posible”. Pero al menos algunos de los principales funcionarios de la agencia no se enteraron, según las personas con conocimiento de las discusiones entre AstraZeneca y la F.D.A. (Más tarde se descubrió que el participante tenía esclerosis múltiple, que se consideró no relacionada con la vacuna).

Más tarde en el verano, otro participante en el mismo ensayo se enfermó con síntomas similares. No fue necesariamente una catástrofe: la mielitis transversa puede ser causada por una variedad de factores. Y es probable que un pequeño porcentaje de personas en cualquier gran ensayo de vacunas desarrolle afecciones no relacionadas con la vacuna. Aún así, era preocupante, porque existía la posibilidad de que estuviera relacionado con la vacuna.

El 6 de septiembre, AstraZeneca detuvo sus ensayos globales para investigar. La noticia se hizo pública dos días después. En la F.D.A. los funcionarios fueron sorprendidos.

Un día después, Pascal Soriot, director ejecutivo de AstraZeneca, agravó el problema. En lugar de divulgar públicamente más información sobre la enfermedad del participante, proporcionó nuevos detalles a los inversores en una conferencia telefónica privada organizada por el banco de inversión J.P. Morgan.

En Gran Bretaña, Brasil, India y Sudáfrica, los reguladores permitieron que las pruebas se reanudaran en menos de una semana. En Japón, la pausa fue de poco menos de un mes.

Pero en Estados Unidos, el retraso se prolongó. Durante la pausa prolongada, no se pudo inscribir a nuevos participantes en el estudio, y el pequeño número de voluntarios que habían recibido su primera inoculación en los primeros días del ensayo no pudieron recibir su vacuna de refuerzo aproximadamente un mes después.

AstraZeneca fue en parte culpable del retraso, dijeron personas con conocimiento de las negociaciones con F.D.A. La empresa tardó en proporcionar la F.D.A. todos los datos que los reguladores querían revisar antes de permitir que la prueba se reanudara.

Muy por detrás en el tiempo

A finales de octubre, después de 47 días, la F.D.A. autorizó el reinicio de la prueba en EE. UU.

Ahora estaba aún más atrás de los ensayos de última etapa que Pfizer y Moderna habían comenzado en los Estados Unidos aproximadamente un mes antes de que comenzara el ensayo de AstraZeneca. Una consecuencia fue que, al menos inicialmente, AstraZeneca no podría combinar los datos de los ensayos estadounidenses y en el extranjero para alcanzar el umbral de 30.000 personas de la FDA.

En noviembre, Pfizer y Moderna informaron cada uno de los análisis que habían encontrado que sus vacunas tenían una efectividad del 95 por ciento. Los espectaculares resultados fijaron una vara alta para medir las vacunas rivales.

Aún así, las vacunas de Pfizer y Moderna tenían inconvenientes en comparación con el enfoque Oxford-AstraZeneca. Eran más caras y las empresas no se habían comprometido a renunciar a sus beneficios. Además, no se pueden almacenar fuera de los congeladores ultrafríos durante más de unas pocas semanas.

Como resultado, la comunidad mundial de salud pública estaba anticipando con vehemencia los resultados de Oxford y AstraZeneca. Llegaron el 23 de noviembre.

La buena noticia fue que la vacuna parecía funcionar. Parecía seguro. Y nadie que había sido vacunado había desarrollado Covid-19 grave ni había sido hospitalizado.

Las cosas se complicaron a partir de ahí.

Los investigadores de AstraZeneca y Oxford dijeron que su vacuna tenía hasta un 90 por ciento de efectividad, pero solo entre aquellos que recibieron la dosis inicial de media potencia. Entre el grupo más grande de participantes que recibieron dos dosis completas, la vacuna tuvo solo un 62 por ciento de efectividad.

Eso parecía contradictorio. Y los investigadores de Oxford no pudieron explicar con certeza por qué la vacuna funcionó mucho mejor cuando los participantes recibieron una dosis inicial de media potencia. En The Lancet el martes, los científicos dijeron que todavía no estaban seguros.

«Tengo mucha confianza»

La situación solo empeoró. El día después de que se anunciaron los resultados, el Dr. Moncef Slaoui, jefe de Operation Warp Speed, dijo a los periodistas que la prometedora dosis de media potencia no se había probado en personas mayores de 55 años. Eso era preocupante porque algunas vacunas no lo hacen. No funcionan tan bien en adultos mayores, que también son más vulnerables al Covid-19. También planteó la pregunta de por qué los desarrolladores de vacunas no habían revelado esa importante advertencia.

Los resultados poco claros minaron aún más la confianza de los reguladores estadounidenses. En ausencia de una explicación clara de por qué la dosis inicial de media potencia funcionó mucho mejor, los resultados probablemente “no serán suficientes para una aprobación”, dijo el Dr. Slaoui la semana pasada.

Otra arruga apareció el martes. El artículo de Lancet dijo que algunos participantes que recibieron la dosis inicial de media concentración no recibieron su segunda inyección hasta al menos tres meses después. Se suponía que debían recibir el refuerzo aproximadamente un mes después de la primera dosis. Para los ensayos clínicos que por lo general están cuidadosamente redactados, eso representó otra desviación inusual del plan original.

Los desarrolladores de Oxford y AstraZeneca se han sentido frustrados por el torrente de preguntas que eclipsan lo que consideran la impresionante eficacia de su vacuna.

«Estoy muy seguro de que tenemos una vacuna que es eficaz», dijo un alto ejecutivo de AstraZeneca, Menelas Pangalos, en una entrevista.

Pero para el Dr. Jesse L. Goodman, el científico jefe de la F.D.A. de 2009 a 2014, los pasos en falso de AstraZeneca refuerzan la importancia de una comunicación clara y transparente. “La gente necesita saber lo que se sabe y lo que no se sabe para poder confiar en el proceso”, dijo.

AstraZeneca ahora está considerando un nuevo ensayo global que inscribirá a varios miles de participantes para recopilar más datos sobre el régimen que involucra una dosis inicial de media potencia. Independientemente, es probable que la vacuna esté disponible pronto en Gran Bretaña y algunos otros países.

No en los Estados Unidos. Hasta la semana pasada, el ensayo de AstraZeneca en EE. UU. estaba a la mitad de su objetivo de inscribir a 30.000 personas.

Los ejecutivos de AstraZeneca dijeron el martes que, según los comentarios de la F.D.A., no esperaban recibir la autorización federal para su vacuna hasta después de que la compañía obtenga los resultados de su ensayo en EE. UU. Eso podría suceder en enero.

Mientras tanto, las autoridades de salud pública de EE. UU. se están preparando para comenzar a vacunar a un pequeño porcentaje de la población con las vacunas Pfizer y Moderna, que pronto estarán disponibles en cantidades limitadas.

https://www.nytimes.com/2020/12/08/business/covid-vaccine-oxford-astrazeneca.html

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32623-4/fulltext